Полиморфизм генов хроническая сердечная недостаточность
Полиморфизм генов eNOS и iNOS при хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца
Несмотря на значительные достижения в лечении ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН), прогноз при них остается крайне серьезным, поэтому по прежнему актуальны своевременная профилактика и ранняя диагностика этих заболеваний. Цель исследования состояла в изучении влияния полиморфизма гена индуцибельной NО синтазы (iNOS) (CCTTT)n, Glu298Asp и диаллельного полиморфизма в четвертом интроне — VNTR intron 4 (полиморфизм 4a/4b) гена эндотелиальной NО–синтазы (eNOS) на функцию эндотелия и риск развития ХСН у больных ИБС. Обследованы 165 пациентов (121 мужчина и 44 женщины, средний возраст 56,7±5,3 года) с ИБС, осложненной ХСН. Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали ультразвуковым методом в пробе с реактивной гиперемией и нитроглицерином. Идентификацию генотипов проводили с помощью анализа продуктов полимеразной цепной реакции. Группу контроля составили 114 человек (54 мужчины и 60 женщин, средний возраст 53,2±4,9 года). Выявлено, что количество повторов полиморфного локуса (CCTTT) n гена iNOS и аллель Glu полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS в гомозиготном состоянии ассоциированы с риском развития ИБС и тяжестью течения ХСН. У гомозигот по аллелю Glu полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS отмечены более выраженные нарушения эндотелийзависимой вазодилатации по сравнению с таковыми у носителей аллеля 298Asp. В ходе исследования не было обнаружено тесных ассоциаций между полиморфизмом VNTR intron 4 гена eNOS и характером течения ХСН, а также с развитием сосудодвигательной дисфункции эндотелия у больных ИБС. Таким образом, установлены ассоциативные взаимосвязи полиморфизма генов iNOS (CCTTT)n) и eNOS (Glu298Asp) с риском развития ИБС и тяжестью течения развившейся ХСН; полиморфизм гена eNOS (Glu298Asp) ассоциировался с нарушением эндотелийзависимой вазодилатации.
Список литературы
1. Оганов Р.Г. Практика сердечно-сосудистых заболеваний в России: успехи, неудачи, перспективы. Тер арх 2004;6:22—24.
2. Koch W.J. Genetic and phenotypic targeting of beta-adrenergic signaling in heart failure. Mol Cell Biochem 2004;263:5—9.
3. Батюшин М.М. Популяционно-генетические аспекты прогнозирования ХСН. Сердечная недостаточность 2006;1:25—28.
4. Ольбинская Л.И., Лабезник Л.Б. Донаторы оксида азота в кардиологии. М 1998;172.
5. Katz S.D. Mechanisms and implications of endothelial dysfunction in congestive heart failure. Curr Opin Cardiol 1997;12:259—264.
6. Widder J., Bauersachs J., Fraccarollo D. et al. Endothelium-dependent and -independent vasoreactivity of rat basilar artery in chronic heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 2000;35:515—522.
7. Sharma R., Davidoff M.N. Oxidative stress and endothelial dysfunction in heart failure. Congest Heart Fail 2002;8:165—172.
8. Dusting G.J. Nitric oxide in coronary artery disease: roles in atherosclerosis, myocardial reperfusion and heart failure. EXS 1996;76:33—55.
9. Sobrier F. Nitric oxide synthase genes among many others. Hypertension 1999;33:924—926.
10. Шляхто Е.В., Конради А.О. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни. Артериальная гипертензия 2002;3:107—114.
11. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д., Сергеева Т.В. и др. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и гена NO-синтазы и макрососудистые осложнения при сахарном диабете типа 2. Артериальная гипертензия 2002;3:86—90.
12. Степанов В.А., Пузырев К.В., Спиридонова М.Г. и др. Полиморфизм АПФ и NO-синтазы у лиц с артериальной гипертензией, гипертрофией левого желудочка и гипертрофической кардиомиопатией. Генетика 1998;11: 1578—1581.
13. Miyamoto Y., Saito Y., Kajiyma N. Endothelial nitric oxide synthase gene in positively associated with essential hypertension. Hypertension 1998;32:3—8.
14. Takami S., Wong Z.Y., Stebling M. Linkage analysis of endothelial nitric oxide synthase gene with human blood pressure. J Hypertension 1999;17:1431—1436.
15. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Rev 1991;43:109—142.
16. Wang X.L., Mahaney M.C., Sim A.S. et al. Genetic contribution of the endothelial constitute nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:3147—3153.
17. Nadaud S., Bonnardeaux A. Lathrop M. et al. Gene structure, polymorphism and mapping of the human endothelial nitric oxide synthase gene. Biochem Biophis Res Commun 1994;198:1027—1033.
18. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Моисеев В.С. Генетические аспекты хронической сердечной недостаточности. Тер арх 2000;4:75—77.
19. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование. М: Мир 1984:480.
20. Celermajer D. S., Sorensen K. E., Gooch V. M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992;340:1111—1115.
21. Денисов Е.Н., Коц Я.И., Метельская В.А. и др. О роли оксида азота в эндотелийзависимой регуляции тонуса сосудов при хронической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность 2007;1:52—54.
22. Casas J.P., Cavalleri G.L., Bautista L.E. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and cardiovascular disease: a HuGE review. Am J Epidemiol 2006;164:921—935.
23. Persu A., Stoenoiu M. S., Messiaen T. et al. Modifier effect of eNOS in autosomal dominant polycystic kidney disease. Hum Mol Genet 2002;11:229—241.
24. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Затейщикова А.А. и др. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией. Кардиология 2002;3:30—34.
25. Кузнецова Т.Ю., Дуданов И.П., Гаврилов Д.В. и др. Хроническая сердечная недостаточность у пациентов с артериальной гипертензией и полиморфизмы Glu298Asp гена эндотелиальной NO-синтазы и С242Тр22phox гена NADPH-оксидазы. Сердечная недостаточность 2007;6: 274—278.
26. Wolf B., Grabe H.J., Schluter C. et al. Endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp gene polymorphism, blood pressure and hypertension in a general population sample. J Hypertens 2005;23:1361—1366.
27. Czarnecka D., Kawecka-Jaszcz K., Stolarz K. et al. Ambulatory blood pressure, left ventricular mass and vascular phenotypes in relation to the endothelial nitric oxide synthase gene Glu298Asp and intron 4 polymorphisms in a population-based family study. J Hum Hypertens 2005;19:413—420.
28. McNamara D.M., Holubkov R., Postava L. et al. Effect of the Asp298 variant of endothelial nitric oxide synthase on survival for patients with congestive heart failure. Circulation 2003;107:1598—1602.
29. Britten M.B., Schachinger V., Dimmeler S. et al. eNOS-polymorphism is associated with coronary endothelial dysfunction. Eur Heart J 1999;20:144—146.
30. Imamura A., Takahashi R., Murakami R. et al. The effects of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms on endothelial function and metabolic risk factors in healthy subjects: the significance of plasma adiponectin levels. Eur J Endocrinol 2008;158:189—195.
31. Dell`Omo G., Penno G., Pucci L. et al. Lack of association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms, microalbuminuria and endothelial dysfunction in hypertensive men. J Hypertens 2007; 25:1389—1395.
32. Karvonen J., Kauma H., Kervinen K. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene Glu298Asp polymorphism and blood pressure, left ventricular mass and carotid artery atherosclerosis in a population-based cohort. J Intern Med 2002; 251:102—110.
33. Warpeha K.M., Xu W., Liu L. et al. Genotyping and functional analysis of a polymorphic (CCTTT) (n) repeat of NOS2A in diabetic retinopathy. FASEB J 1999;13:1825—1832.
34. Haywood G.A., Tsao P.S., von der Leyen H.E. et al. Exspression of inducible nitric oxide synthase in human heart failure. Circulation 1996;93:1087—1094.
35. Adams V., Nehrhoff B., Spate U. et al. Induction of iNOS expression in skeletal muscle by IL-1beta and NFkappaB activation: an in vitro and in vivo study. Cardiovasc Res 2002;54:95—104.
36. Ferlito S. Cardiovascular diseases and nitric oxide in humans. Minerva Cardioangiol 2000;48:379—386.
37. Gealekman O., Abassi Z. ,Rubinstein I. et al. Role of myocardial inducible nitric oxide synthase in contractile dysfunction and beta-adrenergic hyporesponsiveness in rats with experimental volume-overload heart failure. Circulation 2002;15:236—243.
38. Wollert K.C., Fiedler B., Gambaryan S. et al. Gene transfer of cGMPdependenet protein kines I enhances the antihypertrophic effects of nitric oxide in cardiomyocytes. Hypertension 2002;39:87—92.
39. Arstall M.A., Sawyer D.B., Fukazawa R. et al. Cytokine-mediated apoptosis in cardiac myocytes: the role of inducible nitric oxide synthase induction and peroxynitrite generation. Circ Res 1999;85:829—840.
40. Oyama J., Frantz S., Blais Jr C. Nitric oxide, cell death, and heart failure. Heart Fail Rev 2002;7:327—334.
Использованные источники:
Полиморфизм генов хроническая сердечная недостаточность
А. А. Валентик, Е. В. Белобородова, Н. В. Самсонова Научные руководители: др мед. наук, проф. М. Г. Пустоветова, др мед. наук, проф. Е. Н. Самсонова
Новосибирский государственный университет, г. Новосибирск
Введение. Хорошо известно, что своевременная профилактика и ранняя диагностика различных заболеваний являются самыми актуаль ными проблемами современной медицины. Недавно была предложена новая концепция развития ХСН, в основе которой лежит парадигма о си стемном воспалении как об одном из важных независимых факторов высокого кардиоваскулярного риска [2, 3]. Учитывая современные до стижения в изучении патогенеза ХСН, можно предположить влияние по лиморфизмов генов, кодирующих провоспалительные цитокины, в част ности цитокинов ФНОα и ИЛ1, на развитие ХСН.
Цель. Изучить влияние полиморфных вариантов гена ФНОα, ИЛ1β, индуцибельной NО–синтазы (iNOS) (CCTTT)n на риск развития и тя жесть течения ХСН у больных с ИБС.
Материал и методы. Обследовано 226 больных со стенокардией
напряжения IIII ФК (55,9±5,8 лет) с ХСН IIV по NYHA. В 1ю группу во шли 47 (20,8%) больных с I ФК ХСН, во 2ю – 96 (42,5%) пациентов со II ФК ХСН, в 3ю – 83 (36,7%) больных с IIIIV ФК ХСН. Группу контроля со ставили 136 пациентов (63 мужчины и 73 женщин) в возрасте от 45 до 65
лет (в среднем возрасте 53,6±4,8 лет) без клинических проявлений ИБС и ХСН. У всех пациентов забирался генетический материал (букальный эпителий) с последующим типированием аллелей гена ФНОα (G308A), ИЛ1β (С+3953Т) и гена индуцибельной NО–синтазы (iNOS) (CCTTT)n. Для выделения ДНК использовали метод фенолхлороформной экс тракции [1]. Генотипирование проводилось методом ПЦР; использовали праймеры, синтезированные в Институте химической биологии и фун даментальной медицины (ИХБФМ СО РАН). Статистическая обработка результатов проводилась с помощью стандартного статистического па кета программ SPSS 13,0. Сравнение частот встречаемости генотипов полиморфных локусов в различных популяциях проводили методом χ2. Сравнение средних значений анализируемых показателей проводили с помощью tкритерия Стьюдента или Uкритерия МаннаУитни.
Результаты и обсуждение. Оказалось, что, в целом, у больных ча стота аллеля G и генотипа G/G была достоверно выше (соответственно на 11,7% и 13,6%), а частота аллеля A и генотипа А/А была достоверно ниже (соответственно на 11,7% и 9,7%) по сравнению с группой кон троля. Следовательно, аллель G (p
Использованные источники:
Роль полиморфизма гена Met235Thr ангиотензиногена в патогенезе хронической сердечной недостаточности и ожирения у больных ишемической болезнью сердца
Харьковский национальный медицинский университет, Харьков, Украина
Kravchun P., Kadykova O., Kravchun P.
The Kharkov National Medical University, Kharkov, Ukraine
Роль полиморфизма гена Met235Thr ангиотензиногена в патогенезе хронической сердечной недостаточности и ожирения у больных ишемической болезнью сердца
The value of polymorphism Met235Thr angiotensinogen gene in pathogenesis of chronic heart failure and obesity in patients with coronary heart disease
Резюме
В статье представлены результаты исследования полиморфизма Met235Thr гена ангиотензиногена у больных ишемической болезнью сердца с оценкой связи носительства полиморфизма (аллели Т, М и генотипы Т/Т, Т/М, М/М) с развитием хронической сердечной недостаточности и ожирением. В результате исследования проведено комплексное обследование 337 больных с ишемической болезнью сердца.
Ключевые слова: полиморфизм Met235Thr гена ангиотензиногена, хроническая сердечная недостаточность, ожирение, ишемическая болезнь сердца.
Abstract
The article presents the results of a study of polymorphism Met235Thr angiotensinogen gene in patients with coronary heart disease due to the assessment carrier polymorphism (allele T, M and genotypes T/T, T/M, M/M) with the development of chronic heart failure and obesity. The study conducted a comprehensive survey of 337 patients with coronary heart disease.
Keywords: angiotensinogen gene Met235Thr polymorphism, chronic heart failure, obesity, coronary heart disease.
ВВЕДЕНИЕ
В XXI в. хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одним из важнейших проблемных разделов современной медицины и имеет огромное социальное значение в связи с широкой распространенностью, неуклонно прогрессирующим, прогностически неблагоприятным течением и высокими экономическими потерями [1].
Около двух третей случаев ХСН является следствием ишемической болезни сердца (ИБС). По данным многоцентровых исследований (CONSENSUS, SOLVD, ATLAS, CIBIS, NETWORK, ELITE, Val-HeFT, DIG), ИБС стала ведущей причиной сердечной недостаточности, она обнаружена у 64% больных с ХСН [ 2 ]. Выживаемость пациентов с ХСН ишемического генеза существенно ниже, чем больных ХСН другой этиологии [3, 4].
Актуальным аспектом проблемы ХСН является сердечно-сосудистая коморбидность, которая может возникнуть как вследствие поражения органов-мишеней при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ), так и вследствие прогрессирования и декомпенсации ХСН, что приводит к смерти. Поэтому так важны в клинической практике коморбидные состояния, которые ухудшают течение и прогноз ХСН. В литературе последних лет встречаются публикации о негативном влиянии ожирения на прогноз ХСН, но результаты исследований не являются однозначными [5]. Актуальность проблемы ожирения как фактора риска развития и прогрессирования ССЗ в последнее время значительно возросло, так как распространенность ожирения в мировой популяции увеличилась [6]. Однако, по литературным данным, существует так называемый «парадокс ожирения», при котором смертность у больных с нормальной массой тела выше, чем у больных с избыточным весом и ожирением [7].
Патогенез ХСН представляет собой сложный каскад нейрогуморальных, эндотелиальных и иммунологических реакций, каждая из которых, и в отдельности, и взаимодействует с другими механизмами, способствует прогрессированию патологического состояния. В настоящее время все большее внимание уделяется изучению молекулярно-генетических основ развития ХСН. Анализ отечественной и зарубежной литературы показывает, что наибольший интерес вызывает изучение полиморфизма генов, кодирующих белки, входящие в структуру ферментов, гормонов и рецепторов нейрогуморальных систем, участвующих в развитии и прогрессировании большинства ССЗ, в том числе и ХСН [8–10]. К таким нейрогуморальным системам относятся прежде всего ренин-ангиотензин-альдостероновая (РААС) и симпатоадреналовая. Одним из ключевых звеньев РААС является активность ангиотензиногена (АТГ). Активно изучается полиморфизм М235Т с заменой метионина (М) в 235 положении гена АТГ на треонин (Т). По данным ряда авторов, полиморфизм М235Т ассоциируется с уровнем активности АТГ плазмы крови, содержанием ангиотензина II (АТ II) и, следовательно, с риском ССЗ [11,12].
Таким образом, молекулярно-генетические исследования являются актуальными и для раннего выявления ССЗ при начальной манифестации клинической симптоматики, и для возможного прогнозировании осложнений и профилактики неблагоприятных исходов заболевания, а также для повышения эффективности лечения.
Изучение полиморфизма Met235Thr гена ангиотензиногена, как возможного фактора патогенеза хронической сердечной недостаточности и ожирения, у больных ишемической болезнью сердца.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В целях исследования проведено комплексное обследование 337 больных с ИБС, находившихся на лечении в кардиологическом отделении КУОЗ Харьковской городской клинической больницы № 27, которая является базовым лечебным заведением кафедры внутренней медицины № 2 и клинической иммунологии и аллергологии Харьковского национального медицинского университета МЗ Украины. Все больные с ИБС были распределены на две группы в зависимости от наличия ожирения: первая группа – больные ИБС с нормальной массой тела (n=115), 2-я группа – пациенты с ИБС и ожирением (n=222). Контрольную группу составили 35 практически здоровых людей. Группы были сопоставимы по возрасту и полу. В исследование не включали больных с тяжелой сопутствующей патологией органов дыхания, пищеварения, почек и лиц с онкологическими заболеваниями.
Диагноз устанавливался в соответствии с действующими приказами МЗ Украины.
Для характеристики ожирения определялся индекс массы тела (ИМТ) (индекс Кетле), который рассчитывали по формуле:
ИМТ = вес (кг) / рост (м 2 ). (1)
Всем больным проводили общие клинические и инструментальные обследования.
Исследование аллельного полиморфизма Met235Thr гена АТГ проводили методом полимеразной цепной реакции с электрофоретической детекцией результатов с использованием наборов реактивов «SNP-ЭКСПРЕСС» производства ООО НПФ «Литех» (РФ). Выделение ДНК из цельной крови выполняли с помощью реагента «ДНК-экспресс-кровь» производства ООО НПФ «Литех» (РФ) в соответствии с инструкцией. Правильность распределения частот генотипов определялась соответствием равновесия Харди – Вайнберга (pi 2 + 2 pipj + pj 2 = 1). Согласно Хельсинкской декларации все пациенты были информированы о проведении клинического исследования и дали согласие на определение полиморфизма исследуемого гена.
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета статистических программ «Statistica 8.0» (StatSoft Inc, США), Microsoft Office Exel-2003. Для сравнения распределения частот аллелей и генотипов между группами использовали критерии χ 2 Пирсона и Фишера. Для определения относительного риска развития заболевания рассчитывали отношение шансов (OШ). Как отсутствие ассоциации рассматривали OШ=1; как положительную ассоциацию (предрасположенность) – OШ>1; как отрицательную ассоциацию аллеля или генотипа с заболеванием (низкий риск развития заболевания) считали OШ
Использованные источники:
Полиморфизм генов хроническая сердечная недостаточность
Уже много лет заболевания сердечно-сосудистой системы (ЗСС) не уступают лидирующие позиции среди причин инвалидизации населения и летальных исходов у лиц трудоспособного возраста, что влечет за собой большой социально-экономический ущерб для государства 3.
В основе развития ЗСС лежат различные механизмы, в том числе влияние факторов внешней среды и наличие предрасполагающих генетических факторов, изучение которых в последние годы привлекает особое внимание ученых 5. При этом известно, что ЗСС являются многофакторными, любое ЗСС может быть обусловлено наличием того или иного неблагоприятного полиморфизма, а также наличием неблагоприятной комбинации аллелей нескольких генов [8, 9].
Особый интерес для изучения у больных с ЗСС представляет ген синтазы оксида азота (eNOS), который кодирует фермент – синтазу оксида азота (NO) и влияет на выработку NO. Ген, кодирующий eNOS, находится в хромосоме7 (q35-36) и состоит из 26 экзонов. Данный ген является одним из генов-кандидатов, определяющих развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Основанием для данного утверждения служат данные многочисленных исследований о роли продуктов данного гена в физиологии сердечно-сосудистой системы в целом и сосудов в частности 13.
В современной литературе представлено малое количество исследований по определению генотипов 4a/4b и 4b/4/b гена eNOSу пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), особенно в аспекте классификации по фракции выброса левого желудочка. При этом изучение генотипов 4a/4b и 4b/4/b гена eNOSу пациентов с ХСН, на наш взгляд, является актуальным направлением современной кардиологии.
Цель исследования. Определить частоту встречаемости генотипов 4a/4b и 4b/4/b гена эндотелиальной синтазы оксида азота у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохранной и сниженной сократительной функцией левого желудочка.
Материалы и методы исследования. Для достижения цели исследования нами было обследовано 280 пациентов с ХСН, которые были разделены на две группы в зависимости от сократительной функции левого желудочка. Первую группу составили 148 пациентов с ХСН со сниженной сократительной функцией левого желудочка (ХСН снСФЛЖ), вторую группу составили 132 пациента с ХСН с сохранной сократительной функцией левого желудочка (ХСН с сСФЛЖ). Группа контроля включала 60 соматически здоровых лиц Астраханского региона. Медиана среднего возраст всех обследуемых пациентов составила 54 (47; 60) года. Группа соматически здоровых лиц была сопоставима по возрасту и полу с пациентами с ХСН.
Данное исследование было одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ МЗ РФ (заседание РНЭК от 17. 09. 2012 г., протокол № 2 от 17.09.2012 года).
Диагноз ХСН ставился на основании Национальных рекомендаций по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр), утвержденных в 2013 году.
Критериями включения в исследование были: наличие ХСН, возникшей на фоне подтвержденной ишемической болезни сердца: стабильная стенокардия напряжения 2–3 функциональный класс, постинфарктный кардиосклероз, фибрилляция предсердий, артериальная гипертензия 2–3 степени; возраст не старше 60 лет. Критериями исключения служили: перенесенные инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, острое нарушение мозгового кровообращения, аорто-коронарное шунтирование, ангиопластика (менее 6 мес. назад); врожденные и приобретенные пороки сердца; злокачественные новообразования; выраженная почечная недостаточность, печеночная недостаточность; системные заболевания; остеопороз и другие заболевания опорно-двигательного аппарата.
При выполнении исследования применялись следующие реактивы и ферменты: персульфат аммония, протеиназа К («Helicon», Россия), додецилсульфат натрия, трис-HCl («Serva», ФРГ), хлорид натрия, хлорид магния, сульфат аммония («Сибэнзим», Россия), буфер для ДНК-полимеразы («Сибэнзим», Россия), олигонуклеотидные праймеры («Литех», Россия), дезоксирибонуклеозидтрифосфаты, агароза; и оборудование: программируемый термоциклер «Biometra» (США), центрифугу «Beckman» Великобритания), автоматический анализатор «BioRad» (Италия).
Генотипирование по полиморфному маркеру гена еNOS проводили на геномной ДНК, выделенной из цельной крови. Аллели полиморфного участка eNOS4b/4a идентифицировали путем анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. Разделение фрагментов проводили при помощи электрофореза.
Статистическая обработка данных проводилась при помощи статистической программы STATISTICA 11.0, StatSoft, Inc. Критический уровень статистической значимости принимали 5% (р=0,05). Для проверки статистических гипотез при сравнении данных использовали непараметрический U-критерий Манна – Уитни. При сравнении качественных данных использовали критерий хи-квадрат (c 2 ) Пирсона.
Результаты исследования и их обсуждения. При анализе частоты выявления генотипа 4b/4bу всех исследуемых групп пациентов было установлено, что в группе пациентов с ХСН с СФЛЖ генотип 4b/4b встречался у 75 чел., что было сопоставимо (c 2 =0,6; df=1; p= 0,437) с частотой выявления данного генотипа в группе контроля – 37 чел. (таблица).
Частота встречаемости генотипов 4a/4b и 4b/4/b гена eNOSу пациентов с ХСН
Группа ХСН сСФЛЖ
Группа ХСН снСФЛЖ
c 2 =10,83; df=1; p2= 0,001
р1 – уровень статистической значимости различий с группой контроля;
р2 – уровень статистической значимости различий с группой пациентов с ХСН с сохранной сократительной функцией левого желудочка;
Р3 – уровень статистической значимости различий с носителями генотипа 4b/4b в соответствующей группе.
У пациентов с ХСН снСФЛЖ генотип 4b/4b был определен у 43 чел., что было статистически значимо меньше (c 2 =5,54; df=1; p= 0,019), чем в группе контроля, и статистически значимо меньше (c 2 =3,86; df=1; p= 0,049), чем в группе пациентов с ХСН сСФЛЖ. В группе пациентов с ХСН сСФЛЖ генотип 4a/4b был определен у 73 чел., что было сопоставимо (c 2 =0,97; df=1; p= 0,324) с частотой выявления данного генотипа в группе контроля – 23 чел. (38 %). У пациентов с ХСН снСФЛЖ генотип 4a/4b был определен у 89 чел., что было статистически значимо чаще (c 2 =4,09; df=1; p=0,043), чем в группе контроля, однако сопоставимо с частотой выявления данного генотипа в группе пациентов с ХСН сСФЛЖ (c 2 =2,49; df=1; p= 0,114). При проведении внутригрупповых сравнений было установлено, что по частоте выявления генотипы 4b/4b и 4a/4b в группе контроля (c 2 =2,19; df=1; p1= 0,139) и группе пациентов с ХСН сСФЛЖ (c 2 =0,02; df=1; p3= 0,893) были сопоставимы. В то же время в группе пациентов с ХСН снСФЛЖ генотип 4a/4b выявлялся статистически значимо чаще (c 2 =10,83; df=1; p2= 0,001), чем генотип 4b/4b.
Затем с помощью вычисления абсолютного риска, доверительного интервала, относительного риска и отношения шансов мы проанализировали ассоциацию выявления 4а/4bгенотипа у пациентов с наличием ХСН сСФЛЖ и ХСН снСФЛЖ, сравнив с группой контроля.
Было установлено, что в группе больных ХСН сСФЛЖ абсолютный риск (АР) встречаемости генотипа 4а/4b составил 0,49 (59 %) против 0,38 (38 %) в группе контроля. Повышение АР выявления генотипа 4а/4b в группе больных ХСН сСФЛЖ и 95 % доверительный интервал (ДИ) относительно группы контроля составили 0,11 и [-0,04; 0,26] или 11 %. Значение ДИ включает 0, следовательно, различия по изучаемому признаку являются статистически незначимыми.
Значение относительного риска встречаемости генотипа 4а/4b у пациентов с ХСН сСФЛЖ относительно группы контроля составило 1,29 [95 % доверительный интервал [1,11; 1,37]. При этом относительный риск встречаемости генотипа 4а/4b в группе пациентов с ХСН сСФЛЖ находился в диапазоне 1,1–1,5 это позволило расценить его как низкий, а отношение шансов наличия генотипа 4а/4b в группе пациентов с ХСН сСФЛЖ относительно группы контроля составило 1,57 [1,28; 1,82]. У группы пациентов с ХСН снСФЛЖ значение относительного риска встречаемости генотипа 4а/4b в группе пациентов с ХСН снСФЛЖ относительно группы контроля было 1,76 [95 % доверительный интервал [1,51; 1,87]. Относительный риск встречаемости генотипа 4а/4b в группе пациентов с ХСН снСФЛЖ находился в диапазоне 1,5–2, это позволило расценить его как средний, а отношение шансов наличия генотипа 4а/4b в группе пациентов с ХСН снСФЛЖ относительно группы контроля составило 3,33 [2,69; 3,88]. Полученное значение доверительного интервала больше 1 указывает на статистическую значимость различий по изучаемому признаку между группой пациентов с ХСН снСФЛЖ и группой контроля.
Из проведенного анализа следует, что не было получено убедительных данных увеличения частоты встречаемости, а также относительного, абсолютного риска и отношения шансов наличия генотипа 4а/4b в группе пациентов с ХСН сСФЛЖ по сравнению с группой контроля, но было установлено увеличение частоты встречаемости, а также относительного, абсолютного риска и отношения шансов наличия генотипа 4а/4b в группе пациентов с ХСН снСФЛЖ по сравнению с группой контроля.
Затем мы оценили ассоциацию выявления генотипа 4а/4b у группы пациентов с ХСН сСФЛЖ относительно группы пациентов с ХСН снСФЛЖи получили следующие данные: в группе пациентов с ХСН снСФЛЖ абсолютный риск встречаемости генотипа 4а/4b составил 0,67 (67 %) против 0,49 (38 %) в группе пациентов с ХСН сСФЛЖВ. Повышение абсолютного риска выявления генотипа 4а/4b в группе пациентов с ХСН снСФЛЖ относительно группы пациентов с ХСН с СФЛЖ составили 0,18 и [0,06; 0,44] или 18 %. Значение доверительного интервала не включает 0, следовательно, различия по изучаемому признаку являются статистически значимыми.
В группе пациентов с ХСН снСФЛЖ значение относительного риска встречаемости генотипа 4а/4b относительно группы контроля составило 1,37 [95 % доверительного интервала [1,21; 1,87]. Так как относительный риск встречаемости генотипа 4а/4b в группе пациентов с ХСН снСФЛЖ находился в диапазоне 1,1–1,5 это позволило расценить его как низкий. Отношение шансов наличия генотипа 4а/4b в группе пациентов с ХСН снСФЛЖ относительно группы пациентов с ХСН с СФЛЖ составило 2,13 [1,88; 2,39]. При этом значение доверительного интервала больше 1 указывает на статистическую значимость различий по изучаемому признаку между группой пациентов с ХСН снСФЛЖВ и группой с СФЛЖ.
Данные проведенного анализа свидетельствуют об увеличении частоты встречаемости, а также абсолютного риска и отношения шансов наличия генотипа 4а/4b в группе пациентов с ХСН снСФЛЖ по сравнению с группой пациентов ХСН сСФЛЖ. Но относительный риск встречаемости полиморфного генотипа 4а/4b в группе пациентов ХСН снСФЛЖ относительно ХСН сСФЛЖ был низким.
В связи с неоднозначностью полученных результатов была проведена оценка риска развития ХСН снСФЛЖ у пациентов-носителей генотипа 4а/4b. Установлено, что в группе пациентов носителей генотипа 4а/4b абсолютный риск встречаемости ХСН снСФЛЖ составил 0,55 (55 %) против 0,36 (36%) в группе пациентов носителей генотипа 4b/4b. Повышение абсолютного риска встречаемости ХСН снСФЛЖ в группе пациентов с ХСН носителей генотипа 4а/4b относительно группы пациентов с ХСН носителей генотипа 4b/4b составили 0,18 и [0,06; 0,31] или 18%. Значение доверительного интервала не включает 0, следовательно, различия по изучаемому признаку являются статистически значимыми. Значение относительного риска встречаемости генотипа 4а/4b в группе пациентов с ХСН снСФЛЖ относительно группы контроля составило 1,51 [95 % доверительного интервала [1,34; 1,57]. Так как относительный риск встречаемости ХСН снСФЛЖ в группе пациентов ХСН носителей генотипа 4а/4b находился в диапазоне 1,5-2,0, это позволило расценить его как средний. Отношение шансов наличия ХСН снСФЛЖ в группе пациентов ХСН носителей генотипа 4а/4b относительно группы больных ХСН носителей генотипа 4b/4b составило 2,13 [1,88; 2,4]. Полученное значение доверительного интервала больше 1 указывает на статистическую значимость различий по изучаемому признаку между группой пациентов с ХСН снСФЛЖ и группой ХСН с СФЛЖ.
Таким образом, было установлено увеличение частоты встречаемости, а также абсолютного, относительного риска и отношения шансов наличия ХСН снСФЛЖ в группе больных ХСН носителей генотипа 4а/4b по сравнению с группой больных ХСН носителей генотипа 4b/4b.
Вывод
По результатам статистического анализа было выявлено:
- Увеличение частоты встречаемости генотипа 4a/4b в группе пациентов с ХСН снСФЛЖ по сравнению с частотой встречаемости 4b/4b генотипа, в то время как в группе контроля и группе пациентов с ХСН с СФЛЖ данные генотипы по частоте встречаемости были сопоставимы;
- Увеличение абсолютного риска и отношения шансов наличия генотипа 4а/4b в группе пациентов ХСН снСФЛЖ по сравнению с группой контроля и группой пациентов с ХСН с СФЛЖ;
- Не было получено убедительных данных увеличения частоты встречаемости, а также относительного, абсолютного риска и отношения шансов наличия генотипа 4а/4b в группе пациентов ХСН сСФЛЖ по сравнению с группой контроля;
- Увеличение частоты встречаемости, а также абсолютного риска и отношения шансов наличия генотипа 4а/4b в группе пациентов с ХСН снСФЛЖ по сравнению с группой с ХСН сСФЛЖ. В то же время относительный риск встречаемости генотипа 4а/4b в группе пациентов с ХСН снСФЛЖ относительно ХСН сСФЛЖ был низким;
- Увеличение частоты встречаемости, абсолютного, относительного риска и отношения шансов пациентов с ХСН снСФЛЖв группе пациентов с ХСН носителей генотипа 4а/4b по сравнению с группой пациентов носителей генотипа 4b/4b.
Полученные данные могут быть использованы для составления программ расчета индивидуального риска развития и прогрессирования ХСН, а также свидетельствуют о перспективном значение дальнейшего исследования полиморфизма гена eNOS-синтазы у больных ХСН.
Использованные источники: