Антагонисты кальция при хронической сердечной недостаточности

Опубликовано 01.08.2018 автором admin

Содержание статьи

Антагонисты кальция в лечении больных хронической ишемической болезнью сердца

Антагонисты кальция применяются в кардиологии более 30 лет. Широкому использованию их в клинической практике способствуют высокая антиишемическая и антиангинальная эффективность, а также хорошая переносимость, установленные в ходе крупных клинических

В последние годы уточнены показания к применению различных антагонистов кальция у отдельных категорий пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Общими показаниями к применению антагонистов кальция у больных ИБС являются профилактика и купирование приступов стенокардии различной природы, включая вазоспастическую cтенокардию [1, 2, 3] .

Механизм действия антагонистов кальция заключается в блокаде медленных кальциевых каналов L-типа, ингибировании транспорта ионов кальция через мембрану кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов без влияния на концентрацию кальция в плазме, но с уменьшением накопления кальция внутри клеток. В присутствии ионов кальция происходит взаимодействие актина и миозина, обеспечивающих сократимость миокарда и гладкомышечных клеток. Кроме того, кальциевые каналы оказываются задействованы в генерации пейсмекерной активности клеток синусового узла и проведении импульса по атриовентрикулярному узлу. Блокаторы кальциевых каналов — мощные вазодилататоры, они снижают потребность миокарда в кислороде и расширяют коронарные артерии. Расширение артерий и артериол обусловливает уменьшение общего периферического сопротивления и, следовательно, уменьшение артериального давления (АД) и нагрузки на сердце. Таким образом, механизм действия антагонистов кальция состоит в следующем:

уменьшение постнагрузки на сердце вследствие их периферического вазодилатирующего эффекта и снижения сопротивления системных сосудов;
прямое отрицательное инотропное действие на миокард (верапамил и дилтиазем);
улучшение перфузии миокарда при ишемии вследствие купирования и предупреждения спазма коронарных артерий и снижения их сопротивления [4].

Рассмотрим эволюцию применения антагонистов кальция в кардиологии: первое поколение (обычные таблетки): верапамил, дилтиазем, нифедипин, фелодипин, исрадипин, никардипин, нитрендипин; второе поколение (модифицированного высвобождения): верапамил SR, дилтиазем CD, нифедипин ХL, фелодипин ER, исрадипин ER; и наконец, третье поколение (препараты пролонгированного действия): амлодипин, лацидипин, лерканидипин, манидипин и др. Эффекты различных классов антагонистов кальция показаны в таблице 1.

К первому поколению антагонистов кальция относятся нифедипин, верапамил и дилтиазем. Три основных препарата этой группы существенно отличаются по химическому строению, местам связывания на кальциевых каналах, а также по тканевой сосудистой специфичности. Однако относительно короткий период действия, нежелательный отрицательный инотропный эффект, способность к замедлению атриовентрикулярной проводимости (верапамил), отсутствие или недостаточность тканевой специфичности, а также побочные эффекты способствовали появлению новых антагонистов кальция.

В клинике наблюдаются следующие побочные эффекты, ограничивающие применение антагонистов кальция первого поколения: головная боль, покраснение лица, отечность в области лодыжек (в результате перераспределения крови), рефлекторная тахикардия, вызванная первичным вазодилатирующим эффектом нифедипина, головокружение и запоры при приеме верапамила.

Нифедипин выпускается в таблетках по 10 и 20 мг обычной продолжительности действия и в таблетках пролонгированного действия по 20, 30, 60 и 90 мг (прокардия XL).

К урежающим ритм антагонистам кальция относятся верапамил и дилтиазем.

Верапамил выпускают в таблетках, драже и капсулах по 40 и 80 мг, а также в формах пролонгированного действия — верапамил ретард в таблетках по 120 и 240 мг и в капсулах по 180 мг.

Дилтиазем выпускают в обычных таблетках по 30 и 60 мг, а также в таблетках для пролонгированного действия по 90 мг (алтиазем ретард и др.) и 120 мг. Препарат принимают и в специальных капсулах с пролонгированным высвобождением лекарства по 60, 90 и 120 мг, а также в специальных капсулах с замедленным высвобождением лекарства — дилтиазем СD 180, 240 и 300 мг; дилтиазем SR по 60, 90 и 120 мг; дилтиазем ХR по 180 и 240 мг.

Препараты второго поколения из группы антагонистов кальция (нисолдипин, нимодипин, нитрендипин, исрадипин, фелодипин, никардипин) более активны и специфичны для определенных органов и тканей, обладают более продолжительным действием (нисолдипин, фелодипин и др.). К положительным свойствам антагонистов кальция второго поколения относят: бoльшую специфичность в отношении органов и сосудистых областей, возможность профилактического применения, ослабление многих побочных эффектов, характерных для препаратов первого поколения, новые дополнительные свойства, например антиагрегантная активность в отношении тромбоцитов (трапидил).

Нифедипин относится к дигидропиридинам и является наиболее мощным периферическим дилататором артериальной системы (на уровне артериол), за ним по вазодилатирующим свойствам следует фенилалкиламиновое соединение (производное папаверина) — верапамил и далее — бензотиазепиновое соединение — дилтиазем.

Короткодействующий нифедипин используется сегодня в основном для купирования гипертонических кризов, в то время как другие пролонгированные формы нифедипина в числе других антагонистов кальция рекомендуются для длительного лечения больных ИБС и артериальной гипертонией. Производные дигидропиридина отличаются от производных фенилалкиламина и бензотиазепина большим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов (вазоселективность) и отсутствием клинически значимого воздействия на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярное проведение [5, 6, 7]. В связи с этим понятно, что в некоторых ситуациях дигидропиридиновые антагонисты кальция являются препаратами выбора, поскольку противопоказан прием других средств.

Лечение больных ИБС направлено на предупреждение смерти, инфаркта миокарда, уменьшение симптомов стенокардии и развития ишемии миокарда [8, 9, 10].

Препараты нифедипина пролонгированного действия (табл. 2) расширяют основные коронарные артерии и артериолы (в том числе в ишемизированных участках миокарда) и предотвращают развитие спазма коронарных артерий. Таким образом, препараты нифедипина улучшают снабжение миокарда кислородом при уменьшении потребности в нем, что позволяет применять их при лечении стенокардии [11, 12]. Выраженная вазодилатация на фоне приема нифедипина обусловлена не только блокадой кальциевых каналов, но и стимуляцией высвобождения эндотелиальными клетками оксида азота, который является мощным природным вазодилататором; она также связана с усилением высвобождения брадикинина [13].

Наряду с выраженными антиангинальными (антиишемическими) свойствами антагонисты кальция могут оказывать дополнительное антиоксидантное и антиатерогенное действие (стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению и депонированию свободного холестерина в стенке сосуда), что позволяет назначать их чаще больным стабильной стенокардией с поражением артерий различной локализации — коронарных, мозговых, периферических [14–24] (табл. 3).

В исследовании PREVENT [21] оценивалось влияние амлодипина на прогноз больных ИБС. Отмечено снижение количества приступов стенокардии и улучшение течения хронической сердечной недостаточности. Выявлено также уменьшение числа ситуаций, требующих выполнения операций реваскуляризации, а также более благоприятное течение стенокардии (урежение приступов).

В исследование CAPE (Сircadian Anti-ischemia Program in Europe) [22] были включены 315 больных, страдавших стабильной стенокардией и получавших амлодипин в течение 8 нед в дозе 5–10 мг/сут или плацебо. Было показано, что амлодипин значительно снижал частоту эпизодов ишемической депрессии сегмента ST по данным холтеровского мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ), а также количество болевых приступов и случаев, когда необходимо применение короткодействующих нитратов.

В ходе исследования ЕLSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis) [23] сравнивалось действие атенолола и лацидипина (антагонисты кальция третьего поколения) у больных артериальной гипертонией без дополнительных факторов риска, сердечно-сосудистых осложнений и наличия эндартерэктомии (4-летнее наблюдение 3700 больных с систолическим АД 20%) и диастолическим АД менее 100 мм рт. ст. В группу, в которой применялся эналаприл (20 мг/сут), были включены 673 человека, в группу с применением амлодипина (10 мг/сут) — 663 человека и в группу плацебо — 655 пациентов. Основным параметром эффективности препаратов была частота сердечно-сосудистых событий при приеме амлодипина по сравнению с плацебо. Сердечно-сосудистые события включали в себя: смерть из-за события, нефатальный инфаркт миокарда, реанимированную остановку сердца, коронарную реваскуляризацию, госпитализацию из-за стенокардии, госпитализацию из-за застойной сердечной недостаточности, фатальный и нефатальный инсульт (преходящее нарушение мозгового кровообращения) и впервые диагностированное заболевание периферических сосудов.

У 274 больных с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВУЗИ) оценивали прогрессирование атеросклероза (рассматривалось процентное изменение объема атеросклеротических бляшек). В обобщенной выборке пациентов средний уровень АД составил 120/78 мм рт. ст. Результаты исследования были следующими: в группе плацебо через 24 мес АД увеличилось на 0,7/0,6 мм рт. ст., а в группах с применением амлодипина и эналаприла АД снизилось на 4,8/2,5 и 4,9/2,4 мм рт. ст. соответственно (p

В. П. Лупанов, доктор медицинских наук, профессор
НИИ клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК, Москва

Использованные источники:

Антагонисты кальция при сердечной недостаточности

Антагонисты кальция оказывают прямое расслабляющее действие на гладкие мышцы сосудов и тормозят вход ионов кальция в клетки миокарда. Основная цель назначения этих препаратов при сердечной недостаточности — уменьшение ишемии у больных ИБС.

Кроме того, антагонисты кальция оказывают благоприятное действие на диастолическое расслабление миокарда и снижают посленагрузку (это относится в первую очередь к нифедипину, никардипину и исрадипину).

Все антагонисты кальция обладают отрицательным инотропным действием, и поэтому при сердечной недостаточности их следует назначать с особой осторожностью.

Нифедипин вызывает преимущественно артериолярную вазодилатацию, которая преобладает над его отрицательным инотропным действием. Нифедипин применяют в лечении сердечной недостаточности у больных с артериальной гипертонией и ИБС. Однако при длительном приеме нифедипина учащаются случаи декомпенсации сердечной недостаточности, требующие стационарного лечения. Лечение начинают с 10 мг внутрь каждые 8 ч, далее можно увеличить дозу до 40 мг каждые 4 ч. Существуют пролонгированные формы, которые можно принимать 1 раз в сутки.
Никардипин мощный артериолярный вазодилататор, возможно, эффективный при лечении сердечной недостаточности у больных с ИБС и артериальной гипертонией. Начальная доза — 20 мг внутрь каждые 8 ч, далее можно увеличить дозу до 40 мг внутрь каждые 8 ч.
Дилтиазем и верапамил оказывают выраженное отрицательное инотропное действие и могут способствовать возникновению сердечной недостаточности у больных со сниженной сократимостью ЛЖ. Однако эти препараты бывают эффективны при нарушении диастолической функции ЛЖ, особенно у больных с гипертрофической кардиомио-патией, как с обструкцией, так и без нее. Дилтиазем назначают, начиная с 30 мг внутрь каждые 6 ч и постепенно повышая дозу до 90 мг внутрь каждые 6 ч. Лечение верапамилом начинают с 40-80 мг внутрь каждые 8 ч, с последующим повышением до 120 мг внутрь каждые 8 ч. Существуют пролонгированные формы обоих препаратов. К частым проявлениям побочного действия дилтиазема и верапамила относятся, кроме усугубления сердечной недостаточности, артериальная гипотония, нарушения АВ проводимости, запоры и повышенная утомляемость.
Исрадипин новый дигидропиридиновый антагонист кальция, апробированный при артериальной гипертонии. Исрадипин оказывает прямое вазодилатирующее действие на артериолы, снижает АД и ОПСС и в результате вызывает небольшое повышение ЧСС и СВ. Он также оказывает прямой диуретический эффект. Исрадипин практически не влияет на внутрисердечную проводимость. Начало действия быстрое (2-3 ч), длительность действия 12 ч. Начальная доза — 2,5 мг внутрь 2 раза в сутки, далее дозу постепенно увеличивают до 10 мг внутрь 2 раза в сутки.

Использованные источники:

Антагонисты кальция при хронической сердечной недостаточности

Антагонисты кальция (или ингибиторы, блокаторы кальциевых каналов) как лекарственные средства, имея хорошую переносимость, обладают широким спектром фармакологических эффектов: антангинальным, антиишемическим, антигипертензивным, антиаритмическим, антиспастическим, антитромботическим, антиатерогенным, цитопротекторным и другими свойствами (Н.А. Андреев, B.C. Моисеев, 1995; Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, 1997).
Для лучшего понимания механизма действия антагонистов кальция необходимо рассмотреть физиологическое значение кальция, точнее, его ионизированной формы (Са++).
Наиболее важная роль ионов кальция как внутриклеточных регуляторов заключается в том, что они обеспечивают связь между электрическими и механическими процессами (электромеханическое сопряжение) в миокарде, скелетной мускулатуре и гладкомышечных клетках. По существу, пусковым механизмом (триггером) эффекторных процессов в клетках являются не сами ионы кальция, а изменение их концентрации в цитоплазме и саркоплазматическом ретикулуме.
Основная часть внеклеточных ионов кальция проникает через мембраны кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток по специализированным кальциевым каналам, которые открываются при частичной деполяризации клеточных мембран, то есть во время потенциала действия. Поэтому эти кальциевые каналы относят к группе потенциалзависимых каналов. В мембранах кардиомиоцитов имеются также потенциалзависимые натриевые и калиевые каналы. По кальциевым каналам перенос электрического заряда происходит с меньшей скоростью, чем по натриевым каналам. В связи с чем существует понятие о медленных кальциевых и быстрых натриевых каналах (W. Nauler, 1988).
Потенциалзависимые кальциевые каналы следует отличать от рецепторзависимых (управляемых) кальциевых каналов, которые выявлены в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки и не обнаружены в мембранах кардиомиоцитов, где основным путем проникновения Са++ в клетку являются потенциалзависимые (медленные) кальциевые каналы (Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, 1997).
На мембранах кардиомиоцитов, гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудистой стенки имеются потенциалзависимые каналы L-, Т-, R -типов и синтезированы вещества, способные инактивировать каналы этих трех типов, которые могут использоваться для лечения сердечнососудистой патологии.
Говоря о многочисленных антагонистах кальция с разнообразными фармакологическими свойствами, следует иметь в виду, что в клинической практике в действительности под разными патентованными названиями используются производные трех групп антагонистов кальция.
1. Производные фенилалкиламина: верапамил (изоптин, финоптин, лекоптин, калан, верапабене, дигновер, кардилокс и др.); галапамил (прокорум), анипамил, фелипамил, тиапамил, девапамил.
2. Производные бензотизепина: дилтиазем (кардил, тилдием, дилзем, кардизем, реталзем, дилакор, алдизем, бритиазем и др.); клентиазем.
3. Производные дигидропиридина:
—нифедипин (адалат, коринфар, кордипин, фенигидин, нифелат, ги- пернал, кордафен, нифегексал и др.);
—амлодипин (норваск, истин, амлодак, амло, стамло, нормодипин и др.);
— исрадипин (ломир, прескал, дайнацирк);
— лацидипин (лаципил);
— никардипин (карден, баризин, нердипин, лексен);
— нимодипин (нимотоп, немотан);
— нисолдипин (сискор, баймикард);
—нитрендипин (байпрес, байотензин, байпресол, унипрес, нитрепин);
— риодипин (форидон, риосидин);
— фелодипин (плендил, флодил, модин, сплендил, ренедил);
— лерканидипин.
Верапамил, дилтиазем и нифедипин — первые и наиболее известные представители трех основных групп антагонистов кальция L-типа. Их фармакологические свойства особенно хорошо изучены, поэтому характеристику новых антагонистов кальция принято давать в сравнении с верапамилом, дилтиаземом и нифедипином, которые среди антагонистов кальция (АК) L-типа считаются препаратами-прототипами. Другое общее наименование верапамила, дилтиазема и нифедипина — антагонисты кальция первого поколения.
Многочисленными исследованиями установлена высокая антианги- нальная и антигипертензивная эффективность антагонистов кальция первого поколения. В то же время обнаружены такие существенные общие недостатки верапамила, дилтиазема и нифедипина, как низкая биодоступность из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень, недостаточная тканевая селективность и особенно быстрая элиминация, которая обусловливает непродолжительное клиническое действие, из-за чего препараты необходимо принимать 2-4 раза в сутки. Длительность терапевтических эффектов антагонистов кальция (АК) первого поколения находится в прямой зависимости от периода их полужизни в плазме крови.
Антиангинальное действие верапамила, дилтиазема и нифедипина, как правило, является непродолжительным, но и наступает быстро, что приводит к частому развитию побочных явлений, связанных с вазодила- тацией, и активации симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем. Особенно значительную нейрогуморальную активацию вызывают нифедипин и другие короткодействующие АК дигидропиридинового ряда. Эта вазодилатация является более выраженной, чем вызываемая верапамилом и дилтиаземом.
Небольшая продолжительность клинического действия, высокая частота побочных эффектов, связанных с вазодилатацией, и нежелательная активация симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем ограничивают широкое применение АК первого поколения, особенно производных 1,4-дигидропиридина. Более того, чрезмерная вазодилатация на максимуме действия препаратов и повышение активности нейрогуморальных систем делают длительное применение АК первого поколения, особенно нифедипина, небезопасным у больных с артериальной гипертензией и ИБС.
Верапамил, дилтиазем, нифедипин и другие АК сразу получили признание как эффективные антиангинальные (антиишемические) средства. Они являются препаратами выбора при лечении вазоспастической стенокардии и широко используются при лечении стабильной стенокардии напряжения (Б.А. Сидоренко и соавт., 2002).
В ряде исследований продемонстрирована кардиопротективная эффективность верапамила и дилтиазема у больных, перенесших инфаркт миокарда. Нифедипин и другие АК дигидропиридинового ряда, по-видимому, не оказывают кардиопротективного действия, а короткодействующие формы препаратов могут увеличивать риск развития инфаркта миокарда и смерть от него (В. Psatu et al., 1995).
Учитывая это, создатели новых АК стремятся внедрять в клиническую практику только такие препараты, которые превосходят АК первого поколения если не по тканевой селективности, то по меньшей мере по продолжительности действия. «Идеальный» АК должен оказывать терапевтическое действие на протяжении 24 часов, чтобы препарат можно было принимать 1 раз в сутки.
Удлинения продолжительности действия лекарственных препаратов можно добиться двумя способами: 1) путем создания лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества; 2) путем синтеза химических соединений с медленной элиминацией (Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, 1997).
Т. Toyo-Oka and W. Nayler (1996) предложили делить антагонисты кальция (АК) L-типа на три поколения на основании таких фармакодинамических и фармакокинетических критериев, как:
1) продолжительность действия или частота приема доз, которые определяются скоростью связывания препарата с рецепторами, периодом полувыведения из плазмы и объемом распределения;
2) частота и выраженность нежелательных побочных эффектов, которые связаны с быстрой вазодилатацией и зависят от времени, необходимого для достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови, соотношения между максимальной и минимальной концентрацией и особенностями связывания с рецепторами;
3) отрицательное ино- и хронотропное действие и замедление атриовентрикулярной проводимости, которые определяются тканевой селективностью препаратов и могут соответственно предрасполагать к развитию сердечной недостаточности, синусовой брадикардии и поперечной блокады сердца;
4) предсказуемость реакции на препарат, которая зависит от его биодоступности, объема распределения и соотношения между максимальной и минимальной концентрацией в плазме крови.
Безопасными для длительной терапии считаются антагонисты кальция второго и третьего поколения.
Антагонисты кальция второго поколения отличаются от препаратов- прототипов улучшенным фармакокинетическим профилем и более высокой вазоселективностью. Т. Toyo-Oka and W. Nayler (1996) делят их на
2 подгруппы — Па и Пб. К первой подгруппе относятся ретардные формы АК первого поколения, ко второй — препараты с иной химической структурой (табл.4.5).
Антагонисты кальция подгруппы Па оказывают продолжительное терапевтическое действие за счет сочетания длительного времени до достижения максимальной концентрации препарата и длительного периода полувыведения из плазмы крови. Как правило, ретардные формы АК лучше переносятся, так как реже вызывают побочные эффекты, связанные с вазодилатацией (по сравнению с препаратами первого поколения), благодаря удлинению времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (то есть более медленному наступлению максимального действия).

Таблица 4.5
Классификация антагонистов кальция по Т. Toyo—Oka and VV. Nayler (1996)

Первое
поколение

Второе поколение

Третье
поколение

Новые лекарственные формы (Па)

Новые химические соединения (ПС)

Дигидропиридн- ны (артерии > сердце)

Нифеди
пин

Ниф еднпин- GITS Исрадипнн — SRO Никардипин-ER Нисолдипин-ER Ф ело дипин — ER

Бенидипнн
Исрадипнн
Манидипнн
Никардипин
Нилвадипин
Нимоднпин
Нисоядипин
Нитрендипин

Амлодипнн
Лациднпин

Бензотиазе- пины (артерии = сердце)

Дилтиазем

Дилтиазем-SR

Использованные источники:

Достижения медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности. Часть II

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В.
Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

Стремление повысить эффективность медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности (ХСН) заставляет использовать другие лекарственные препараты в комбинации с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), диуретиками, сердечными гликозидами и бета-адреноблокаторами. В 80-е годы проводились рандомизированные исследования, чтобы оценить эффективность и безопасность у больных с ХСН лекарственных препаратов, относящихся к классам блокаторов альдостероновых рецепторов, антиаритмических препаратов, блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, вазодилататоров и негликозидных инотропных препаратов.

Блокаторы альдостероновых рецепторов

Новый подход к лечению ХСН связан с использованием блокаторов альдостероновых (минералокортикоидных) рецепторов — спиронолактона и эплеренона, которые в прошлом рассматривались всего лишь в качестве представителей одной из подгрупп калийсберегающих диуретиков [1].

До недавнего времени блокатор альдостероновых рецепторов спиронолоктон (альдактон, верошпирон, спиронол) при ХСН применялся лишь в качестве калийсберегающего средства для коррекции гипокалиемии, вызываемой петлевыми и тиазидными диуретиками. В 90-е годы при лечении ХСН стали широко использоваться ингибиторы АПФ, которые способны эффективно предотвращать развитие гипокалиемии у больных, получающих петлевые и тиазидные диуретики. В результате этого у больных с ХСН гиперкалиемия теперь встречается гораздо чаще, чем гипокалиемия. И поэтому в подавляющем большинстве случаев у больных с ХСН, получающих ингибиторы АПФ, нет оснований опасаться развития гипокалиемии, а значит, и назначать калийсберегающие диуретики.

Для ХСН характерны повышенные концентрации альдостерона в плазме крови. По некоторым наблюдениям, при ХСН гиперальдостеронемия является прогностически неблагоприятным признаком.

Гиперальдостеронемия у больных с ХСН связана не только с повышенной секрецией альдостерона в результате гиперактивности ренин-ангиогензиновой системы (РАС), но и с уменьшением его инактивации в печени. В свою очередь, нарушение инактивации альдостерона может быть следствием как снижения печеночного кровотока, так и нарушения его захвата гепатоцитами. Известно, что нарушение деграции альдостерона в печени, само по себе может служить причиной 3-4-кратного повышения его плазменных концентраций за счет значительного удлинения периода полужизни альдостерона в плазме крови с 30-35 до 70-100 мин. Недавно обнаружено, что альдостерон играет важную роль в патогенезе ХСН. Альдостерон не только регулирует водно-электролитный гомеостаз, способствуя задержке натрия и усиливая выведение калия н магния почками. Длительный гиперальдостеронизм, как оказалось, вызывает структурные изменения в сердечно-сосудистой системе. В частности, гиперальдостеронизм способствует развитию гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов и повышенному синтезу коллагена в сердце и стенке артерий. Предполагают что повышенные концентрации альдостерона в плазме крови являются одной из причин развития гипертрофии и диффузного интерстициального фиброза миокарда, а также утолщения средней оболочки артерий и периваскулярного фиброза у больных с ХСН.

Двойным механизмом гиперальдостеронемии у больных с ХСН объясняется, почему подавление чрезмерной активности РАС с помощью ингибиторов АПФ не приводит к нормализации плазменных концентраций альдостерона. Для ослабления нежелательных эффектов гиперальдостеронемии требуется применение специфических антагонистов альдостерона, среди которых наиболее известным является спиронолактон.

Спиронолактон является специфическим блокатором альдостероновых (минералокортикоидных) рецепторов, которые, помимо почечных канальцев и надпочечников, обнаружены в сердце и стенке артерий. Спиронолактон может также тормозить активность альдостеронсинтетазы и, таким образом, уменьшать синтез альдостерона. Кроме того, он тормозит активность 5альфа-редуктазы. В результате уменьшается образование альфа-изомера альдостерона, который обладает большей минералокортикоидной активностью, чем его бета-изомер.

Недавно в эксперименте было показано, что спиронолактон предотвращает ремоделирование сердечно-сосудистой системы, вызываемое альдостероном. При совместном назначении альдостерона и спиронолактона не развивается ни гипертрофия левого желудочка, ни миокардиофиброз 2.

Учитывая антагонизм спиронолактона в отношении неблагоприятных эффектов альдостерона у больных с ХСН, было предпринято рандомизированное плацебо-контролирумое исследование RALES Mortality Trial.

Целью этого исследования было оценить влияние низких доз спиронолактона на смертность больных с ХСН III-IV ФК и с фракцией выброса левого желудочка менее 35%, которые получали стандартную терапию, включавшую ингибиторы АПФ, петлевые диуретики и сердечные гликозиды. После рандомизации 822 больных дополнительно получали спиронолактон (25 мг/сут) и 841 больной — плацебo.

В августе 1998 г. исследование RALES Mortality Trial было досрочно приостановлено после того, как была обнаружена значительно более низкая смертность в группе больных, леченных спиронолактоном, по сравнению с контрольной группой. Смертность от всех причин в группе больных, леченных спиронолактоном, была на 27% ниже, чем среди больных, получавших плацебо (95%-й доверительный интервал от 14 до 37%; р=0,0001). Смертность от сердечных причин снизилась на 31%, общее число госпитализаций — примерно на 17%, а госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН — примерно на 36%. Общее число случаев смерти и госпитализаций при добавлении спиронолактона уменьшилось примерно на 22% (р 90 уд. в 1 мин) и эпизодами нестойкой желудочковой тахикардии по данным 24-часового мониторирования ЭКГ.

Таким образом, в настоящее время не следует широко использовать амиодарон для лечения бессимптомных и малосимптомных желуцочковых аритмий у больных с систолической дисфункцией левого желудочка с целью профилактики внезапной смерти [6].

В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании DIAMOND у больных с постинфарктной систолической дисфункцией левого желудочка дофетилид недостоверно снижал смертность от всех причин и от сердечных причин — в среднем на 6% и 7%. При этом дофетилид снижал потребность в госпитализации больных в связи с сердечной недостаточностью, что объясняют способностью препарата предупреждать развитие пароксизмов мерцания предсердий [10].

Следовательно, наряду с бета-адреноблокаторами амиодарон и дофетилид могут использоваться для улучшения прогноза у больных с постинфарктной систолической дисфункцией левого желудочка и желудочковыми аритмиями.

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов — новая группа лекарственных препаратов, применение которой считается перспективным при лечении ХСН.

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов имеют важные преимущества перед ингибиторами АПФ: (1) они более эффективно, чем ингибиторы АПФ, подавляют активность РАС, так как действуют на более низком уровне — на уровне клеточных рецепторов; (2) их действие более избирательно, так как они подавляют активность лишь РАС, но не оказывают влияния на калликреин-кининовую и другие нейро-гуморальные системы, играющие роль в патогенезе ХСН; и (3) блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов гораздо лучше переносятся, чем ингибиторы АПФ 11.

Таким образом, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обеспечивают более эффективный, более избирательный (селективный) и более специфический подход к торможению чрезмерной активности РАС по сравнению с ингибиторами АПФ, и, к тому же, отличаются превосходной переносимостью.

Первым блокатором АТ1-ангиотензиновых рецепторов, эффективным при приеме внутрь, является лозартан (козаар), который был синтезирован в 1988 г. В середине 90-х годов завершены клинические испытания других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, таких, каквалзарган, золарзартан, ирбезартан, кандезартан, лозартан, тазозартан, телмизартан и эпрозартан.

Всего в двух длительных рандомизированных исследованиях изучались эффективность и безопасность блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов при длительном применении у больных с ХСН.

В многоцентровом исследование ELITE смертность в группе больных с ХСН II-IV ФК и с фракцией выброса левого желудочка не более 40%, леченных лозартаном, была примерно вдвое ниже (в среднем на 46%), чем в группе больных, получавших ингибитор АПФ каптоприл. Общее число случаев смерти и (или) госпитализации в связи с сердечной недостаточностью достоверно снизилось под влиянием лечения лозартаном, в среднем, на 32% [13].

Данные, полученные в ходе исследования ELITE, могут служить косвенным доказательством высокой эффективности, безопасности и превосходной переносимости лозартана у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. Тем не менее, результаты этих исследований не позволяют рекомендовать широкое использование любых блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов для лечения ХС вместо ингибиторов АПФ. Дело в том, что в рандомизированном контролируемом исследовании RESOLVD не удалось обнаружить каких-либо преимуществ другого блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов (кандезартана) перед ингибитором АПФ эналаприлом у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Исследование RESOLVD было досрочно прекращено после того, как была обнаружена более высокая смертность в группах больных, получавших кандезартан (6,1%) и комбинацию кандезартана и эналаприла (8,7%), по сравнению с больными, леченными эналаприлом (3,7%) [14]. Не столь обнадеживающими оказались результаты исследования ELITE-II, в котором сравнивались эффекты длительной терапии лозартаном и каптоприлом на выживаемость больных с ХСН. В исследовании ELITE-II (в отличие от исследования ELITE-I) общее число случаев смерти и госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН в группе больных, леченных лозартаном, было недостоверно меньше, чем в группе получавших каптоприл (на 6%; р=0,21)

Таким образом, в настоящее время нет бесспорных доказательств благоприятного влияния блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов на смертность и (или) потребность в госпитализации (по сравнению с ингибиторами АПФ) больных с ХСН. Поэтому блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов рекомендуется использовать для лечения ХСН лишь в тех немногих случаях, когда ингибиторы АПФ не могут использоваться из-за развития ангионевротического отека или мучительного кашля.

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция как мощные артериальные вазодилататоры могут быть полезными для уменьшения посленагрузки на левый желудочек у больных с ХСН. С сожалению, все антагонисты кальция обладают отрицательным инотропным действием, которое наиболее выражено у таких кардиоселективных препаратов, как верапамил и дилгиазем. По этой причине верапамил и дилгиазем не подходят для длительной терапии больных с систолической дисфункцией левого желудочка.

Теоретически при ХСН наиболее безопасны вазоселективные антагонисты кальция L-типа из группы производных дигидропиридина, а также антагониста кальция Т-типа мибефрадила. Надежды на то, что при лечении ХСН окажется полезным нифедипин, не оправдались. Добавление нифедипина к стандартной терапии ХСН увеличивало вероятность декомпенсации. Более перспективным оказалось применение при лечении больных с ХСН дигидропиридиновых антагонистов кальция с более высокой вазоселективностью, чем у нифедипина, — амлодипина и фелодипина, а также мибефрадила.

Эффективность и безопасность амлодипина оценивались в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PRAISE, в котором участвовали 1153 больных с ХСН III-IV ФК и фракцией выброса левого желудочка менее 30% [15]. Общая смертность была недостоверно ниже (в среднем на 16%) в группе больных, леченных амлодипином, чем в контрольной группе. При анализе эффективности амлодипина в зависимости от этиологии ХСН обнаружено, что у больных дилатационной кардиомиопатией добавление амлодипина приводит к снижению смертности, в среднем на 46% (95%-й доверительный интервал от 21 до 63%; р

Использованные источники:

Антагонисты кальция в лечении больных хронической ишемической болезнью сердца

уменьшение постнагрузки на сердце вследствие их периферического вазодилатирующего эффекта и снижения сопротивления системных сосудов;
прямое отрицательное инотропное действие на миокард (верапамил и дилтиазем);
улучшение перфузии миокарда при ишемии вследствие купирования и предупреждения спазма коронарных артерий и снижения их сопротивления [4].

К урежающим ритм антагонистам кальция относятся верапамил и дилтиазем.

Использованные источники:

Антагонисты кальция при хронической сердечной недостаточности

Антагонисты кальция в лечении больных хронической ишемической болезнью сердца

Антагонисты кальция при сердечной недостаточности

Антагонисты кальция при хронической сердечной недостаточности

Достижения медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности. Часть II

Антагонисты кальция в лечении больных хронической ишемической болезнью сердца

Свежие записи

Рубрики