Генетическая сердечная недостаточность

Опубликовано автором

Генетик-РО

Клиническая генетика. Е.Ф. Давыденкова, И.С. Либерман. Ленинград. «Медицина». 1976 год.

ВЕДУЩИЕ СПЕЦИАЛИСТЫ В ОБЛАСТИ ГЕНЕТИКИ

Амелина Светлана Сергеевна — профессор кафедры по курсу генетики и лабораторной генетики, доктор медицинских наук. Врач генетик высшей квалификационной категории

Дегтерева Елена Валентиновна — ассистент кафедры по курсу генетики и лабораторной генетики, врач-генетик первой категории

Редактор страницы: Крючкова Оксана Александровна

Наследственные нарушения проводящей системы сердца

Доминантно наследующийся синдром Tabatznik (синдром сердца и руки III) представляет собой сочетание врожденной сер­дечной аритмии и изменений верхних конечностей, причем осо­бенно часто имеет место укорочение большого пальца (брахидактилия типа D).

Опубликован ряд описаний семейных случаев различного рода нарушений сердечной проводимости. Известна доминантно на­следуемая форма атриовентрикулярной блокады. У большинства пораженных членов семей наблюдается сердечный блок 2-й и 3-й степени с приступами Adams — Stokes. Чаще всего описываются больные братья и сестры, но заболевание прослеживается и в не­скольких поколениях одной семьи.

Наряду с доминантно наследуемой атриовентрикулярной бло­кадой, имеются аутосомно-рецессивно наследуемые типы сходной по характеру патологии, проявляющейся уже при рождении.

Существует также наследуемый аутосомно-рецессивно врожден­ный сердечный блок. Сообщено о большом количестве семей с пора­женными братьями и сестрами, и здоровыми родителями. Latta и Crittenden (1964, цит. McKusick, 1968) исследовали сердца двух де­тей (7-й и 8-й в семье), умерших после рождения от врожденного сердечного блока. У обоих не было найдено атриовентрикулярного узла, миокардиальных волокон в нижней части предсердной пере­городки. В обоих сердцах имелись очаги кальцификации, фиброза, повышенной васкуляризации и несколько незначительных вос­палительных очагов. В этом случае нельзя было исключить роль внутриутробной инфекции в развитии патологии.

Весьма интересен случай, опубликованный Green с соавт. (McKusick, 1968; № по каталогу 1129). Авторы наблюдали семью, в которой 21 человек в восьми поколениях умер в возрасте от 3 до 58 лет, в среднем в 33 года. 12 случаев внезапной смерти произошли в среднем в возрасте 33 года. Семья привлекла внимание авторов, когда 16-летний мальчик впал в коллапс и умер во время школь­ных соревнований. Сразу яге за этим последовала смерть его сестры 14 лет, когда она через два часа узнала эту новость. Млад­шая сестра умерла внезапно за год до этого по пути домой из школы. На аутопсии в сердцах не было найдено большой аномалии. При микроскопическом исследовании проводящая система сердца была аномальна, с выраженной гипоплазией правой ножки пучка Гиса и с ложными ответвлениями от узла. В одном случае атриовентрикулярный узел отсутствовал. Hilmer и Legally (1971) провели безотборное обследование семей больных с синдромом WPW. Из 49 000 ЭКГ, снятых в течение 1960—1969 гг., ими были отобра­ны 99 (2 . 1000) с классическим синдромом WPW. Из этого числа авторы детально обследовали 34 семьи. Четко выраженных семей­ных случаев синдрома ими обнаружено не было, но в ряде семей отмечались случаи пароксизмальной тахикардии, укорочения ин­тервала PQ без одновременного изменения комплекса QRS, не­редко отмечалась пресистолия, отсутствие зубцов Q и S при уско­ренном интервале PQ с нечетким его переходом в зубец R, в отве­дениях III, AVF, V2 и V3 намек на о-волну. Авторы описывают некоторые семейные случаи нарушения ритма. На основании этой работы можно сделать вывод, что при классическом синроме WPW не имеет место моногенная наследственная передача заболевания, и можно думать о полигенном предрасположении к нарушениям сердечной проводимости в семьях больных.

Поражения эндокарда и миокарда

Существует несколько заболеваний, в основе этиологии кото­рых мутация единственного гена, а проявления заболеваний ограничены сердцем. К этой категории болезней относятся эндокардиалъный фиброэластоз, идиопатическая семейная миокардиопатия, мышечный субаортальный стеноз, являющийся частью ги­пертрофической миокардиопатии (McKusick, 1964). Последний вид патологии охарактеризован в числе врожденных пороков сердца.

Эндокардиальный фиброэластоз — врожденное заболевание, при котором имеет место выраженный склероз эндокарда и кар­диосклероз. Сократительная способность сердца резко снижена. Это приводит к быстрому развитию сердечной недостаточности, которая и является причиной смерти больных в раннем детском возрасте. Заболевание может протекать молниеносно с леталь­ным исходом в первые дни и недели жизни, остро и хронически (при очаговых поражениях).

Рауап и сотр. (1970) на основании анализа 20 случаев эндо- кардиального фиброэластоза выделяют три основные анатомо-клинические формы заболевания: 1) изолированная автономная форма; 2) фиброэластоз в сочетании с врожденной аномалией сердца и 3) фиброэластоз в сочетании с другими заболеваниями.

Ряд наблюдений свидетельствует об аутосомно-рецессивном наследовании эндокардиального фиброэластоза. Однако многие случаи, возможно, имеют негенетическую природу.

Идиопатическая семейная миокардиопатия, по-видимому, пред­ставляет собой гетерогенную группу заболеваний. Boyd и сотр. (1965) считают, что может быть выделено три типа этой патоло­гии: 1) форма с преобладающим фиброзом; 2) форма с преобладанием гипертрофии, проявлением которой может быть описанный выше мышечный субаортальный стеноз; 3) форма с отложениями в мио­карде неметахроматических диастазорезистентных полисахаридов. Наследственная передача заболевания осуществляется только че­рез женщин, хотя болеют и женщины, и мужчины. Здоровые жен­щины не имеют больных сыновей. Наследование доминантное.

Наследственные нарушения проводящей системы сердца

В случаях изолированного заболевания в Семье ряд авторов склонны считать идиопатическую миокардиопатию следствием пе­ренесенной внутриутробной вирусной инфекции, другие считают этиологическим фактором аутоиммунные процессы. Идиопатиче­ская миокардиопатия часто (особенно при семейном характере заболевания) проявляется в раннем детском или пубертатном воз­расте симптомами нарастающей сердечной недостаточности, при­чем применение сердечных гликозидов оказывается неэффектив­ным. Границы сердечной тупости расширены. Рентгенологически выявляется «шаровидное» или «бычье» сердце. При развитии ги­пертрофического субаортального стеноза наблюдаются приступы головокружений, склонность к обморокам, ангинозные боли, выслушивается грубый систолический шум в третьем — четвертом межреберьях по левому краю грудины. Часто наблюдаются раз­личные нарушения проводимости, блокада ножек пучка Гиса, различные степени атриовентрикулярной блокады.

Прогноз заболевания серьезный в связи с недостаточной эф­фективностью сердечных гликозидов (см. М. И. Теодори, 1968).

Поражения сердца и, в частности, миокарда нередко сопут­ствуют наследственным заболеваниям с преобладающей симпто­матикой со стороны других органов и систем.

Так, поражения сердечной мышцы закономерно наблюдаются при прогрессивной мышечной дистрофии.

Состояние сердечно-сосудистой системы при прогрессивной мы­шечной дистрофии изучено Г. Р. Британишским (1960).

Сердечно-сосудистая система страдает при факоматозах — наследственных заболеваниях, характеризующихся сочетанными поражениями нервной системы и кожи.

Использованные источники:

Сердечная недостаточность — это генетическое

Неожиданное открытие удалось сделать сотрудникам Университета Стэнфорда в рамках их работы по изучению заболеваний сердечно-сосудистой системы. Если ранее ответственность за возникновение таковых возлагалась исключительно на стрессы и неправильный образ жизни человека, а также на сопутствующие заболевания, то теперь данное мнение может в корне перемениться.

Дело в том, что в организме человека был обнаружен ген, который оказывает непосредственное влияние на работу сердца и всей системы, а также на вероятность развития каких-либо нарушений в данной области. Впрочем, значение здорового образа жизни и правильного питания, режима дня и прочих факторов не отрицается. Данное открытие лишь дает ученым возможность посмотреть на наиболее часто встречающуюся причину преждевременной смерти с другой стороны. Уже сейчас исследовательская группа стремится к тому, чтобы разработать лекарство, позволяющее влиять на работу этого гена.

На данный момент известно, что открытый ген определяет функционирование нейромедиатора орексина, являющегося частью работы сердечно-сосудистой системы. С экспериментальными целями у лабораторных грызунов было вызвано состояние сердечной недостаточности, после чего оказывалось воздействие различными методами его лечения. Эксперимент показал, что введение в организм орексина сообщал сердцу дополнительные силы для сопротивления нарушению. Общая активность животного заметно росла.

Ученые полагают, что использование орексина и современных возможностей генетики определят следующую ступень в области предупреждения и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Ныне же данный метод имеет избирательное действие и может не подействовать, что говорит о необходимости дополнительных исследований. Дата публикации: 2016.02.25

Использованные источники:

Сердечно-сосудистые заболевания

При изучении роли наследственности в развитии и течении ишемической болезни сердца ученые встречаются с большими трудностями, особенно в связи с той ролью, которую играет в возникновении этой болезни ряд факторов внешней среды.

В настоящее время ИБС относят к заболеваниям мультифакторной (многофакторной) природы, то есть обусловленным как средовыми, так и наследственными факторами. Последние создают фон, способствуют более раннему и легкому развитию ИБС под влиянием внешних и внутренних факторов риска, которые и провоцируют ее начало.

О роли генетической предрасположенности в развитии ИБС говорят следующие научные факты. Заболеваемость ИБС была в 6 раз, а инфарктом миокарда в 8 раз выше среди людей с отягощенной наследственностью. При этом в возрасте до 50 лет ИБС встречается в 12 раз чаще у людей с неблагоприятной наследственностью.

Особенно четко выявлено влияние наследственности на развитие и течение ИБС при длительном наблюдении за отдельными семьями. При этом установлено:

  1. В семьях, где имеются больные ИБС, необычно высокая частота связанных с атеросклерозом заболеваний сердца и сосудов, причем нередко в нескольких поколениях;
  2. Среди родственников первой степени родства частота этого заболевания оказалась значительно выше, чем среди остального населения. Если распространенность ИБС среди населения составила 14,1 %, то среди братьев и сестер больных с ИБС — 29 %.
  3. Особенно высока частота ИБС в семьях с неблагоприятной наследственностью по линии обоих родителей;
  4. Генетические факторы, предопределяющие развитие ИБС, у женщин играют большую роль, чем у мужчин. Заболевание чаще (примерно у 50 % детей) встречается в семьях, в которых мать умерла от этой болезни в относительно молодом возрасте.

О роли наследственных факторов свидетельствует более высокая частота совпадения случаев ИБС среди однояйцевых близнецов по сравнению с двуяйцевыми однополыми парами близнецов.

Какими же путями реализуется наследственная предрасположенность в развитии атеросклероза и ИБС?

Доказана несомненная роль генетической отягощенности в развитии многих факторов риска ИБС, таких, как нарушения липидного обмена, артериальная гипертония, сахарный диабет, ожирение. В ряде случаев способствовать развитию ИБС могут наследственно обусловленные особенности анатомии коронарных сосудов, а также структурные изменения стенки артерий.

Какие же практические выводы напрашиваются из этой информации?

Чтобы оградить людей с неблагоприятной по ИБС наследственностью от сердечно-сосудистых заболеваний, необходимо прежде всего охватить их диспансеризацией.

Объектом профилактики должны быть в первую очередь практически здоровые члены семей больных с развившимися в молодом возрасте тяжелыми формами ИБС. Очень важным при ее проведении является максимально возможное устранение с ранних детских лет неблагоприятных факторов риска. Обнаружение ИБС среди ближайших родственников должно служить сигналом для проведения углубленного обследования всех детей, братьев и сестер и начала мероприятий по программе первичной профилактики этого опасного заболевания.

Использованные источники:

Терапия-Сердечная недостаточность и достижения генетики

Моисеев В.С.


Кафедра внутренних болезней РУДН, Москва

Достижения в изучении генома человека делают все более значимой оценку различных генетических аспектов при конкретных видах патологии. В статье (в основном в виде обзора) представлены 3 аспекта генетических исследований при сердечной недостаточности: 1. Роль генетических факторов, связанных с патогенезом сердечной недостаточности, прежде всего с нарушением мышечной сократимости, нейро-эндокринными сдвигами. 2. Место генетических нарушений в развитии дилатационной кардиомиопатии, прежде всего семейной. 3. Значение полиморфизма генов, различных факторов (АПФ, ангиотензиноген, рецепторы ангиотензина, бета-адренорецепторы и др.) в развитии некоторых проявлений и прогнозе сердечной недостаточности.

Heart failure and the achievements of genetics
V.S.Moiseev
Summary

Achievements in studying the human genome make increasingly significant evaluation of various genetic aspects in specific types of pathology. The article presents (for the most part as a review) three aspects of genetic studies in heart failure: 1) a role of genetic factors related to the pathogenesis of heart failure, primarily to disturbances of muscular contractility and neuroendocrine changes; 2) a place of genetic disorders in the development of dilated cardiomyopathy, first of all familial one; and 3) a significance of gene polymorphism and diverse factors (ACE, angiotensinogen, angiotensin receptors, beta-adrenoceptors, etc.) in the development of some manifestations and the prognosis of heart failure.

Сердечная недостаточность (СН) тесно связана с нарушением метаболизма миокарда, внутрисердечными и периферическими гемодинамическими сдвигами, структурной перестройкой в сердце — ремоделированием (дилатация и гипертрофия), нейроэндокринными нарушениями, которые первоначально имеют адаптационно-компенсаторное значение. Все эти изменения чаще всего носят прогрессирующий характер, что находит свое выражение в динамике СН, оцениваемой прежде всего клинически. В международной практике, прежде всего при проведении интернациональных испытаний новых лекарственных препаратов, стадии СН оцениваются по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов. Именно клиническая диагностика стадии и ее динамика, а также выживаемость или продолжительность жизни больного все чаще считаются наиболее важными критериями оценки значимости того или иного фактора при СН (включая патогенетические и терапевтические), что, однако, не исключает и определенное значение так называемых суррогатных факторов (например, фракция выброса).

Таблица 1. Компенсаторные механизмы, включающиеся при снижении сердечного выброса [7]

Исследования генома и перспективы изучения СН
 Весной 2000 г. были закончены два самостоятельных исследования человеческого генома, представившие данные о последовательности и строении молекул ДНК у человека. При этом были широко использованы современные методические возможности молекулярной биологии и генетики, прежде всего полимеразная цепная реакция (ПЦР).
Этот термин обозначает группу приемов, которые обеспечивают амплификацию in vitro (размножение, увеличение количества) нуклеиновых кислот. ПЦР позволяет амплифицировать фрагменты ДНК, увеличивая их количество в миллионы раз с помощью ДНК-полимеразы. Этот и другие методы молекулярной биологии все шире применяются в клинических условиях для анализа генотипа, диагностики вирусных и бактериальных инфекций (выявление в крови специфичных отрезков ДНК).
Таким образом, имеются достижения, которые могут не только определить ключевой генетический механизм возникновения болезни, а также возможность прогноза терапевтического эффекта лекарственной терапии и побочного действия лекарств , но и помочь в создании новых эффективных путей и методов лечения. Успехи этих генетических исследований представлены в ряде обзорных 4 и большом числе оригинальных статей.
Обнаружена гетерогенность многих форм болезней, например, таких как артериальная гипертония, кардиомиопатии. Связь с генетическими нарушениями показана при следующих нарушениях ритма и проводимости [3]: удлинение интервала QT, семейная полная поперечная блокада, идиопатическая мерцательная аритмия. Установлены ассоциированные гены при ряде других заболеваний сердца. Близкие по своим фенотипическим признакам патологические состояния могут возникать через весьма отличающиеся механизмы, прежде всего в результате различных генетических мутаций. Благодаря возможностям генетических исследований в пределах одних и тех же нозологических форм выделены патологические состояния, которые не имеют больших клинических различий. Так, выделяют формы гипертрофической кардиомиопатии, отличающиеся мутацией в генах различных хромосом, в частности генах бета-миозина, альфа-тропомиозина, тропонина Т. При этом установлено влияние генетических дефектов на выживаемость больных гипертрофической кардиомиопатией [6]. В частности, менее благоприятным считается влияние на прогноз больных мутации гена бета-миозина. Можно предполагать, что специфическое лечение, предложенное для лечения одной из форм болезни, не будет эффективно для других форм, мало отличающихся от предшествующей по своим клиническим фенотипическим признакам. Это в большой степени касается и развития СН, связанной с различными причинами и патогенетическими факторами действующими в течение различного времени и с различной интенсивностью.
Таблица 2. Факторы и механизмы, включающиеся при прогрессировании дисфункции миокарда и его ремоделировании [2]

В большинстве случаев хроническая СН сопровождается изменением фенотипа в результате нарушения экспрессии различных генов или их мутации. Известны мутации одного гена, приводящие к поражению сердца — дефекты гена сердечного актина при некоторых формах кардиомиопатии, передающейся по аутосомно-доминантному типу, и еще не уточненные дефекты генов хромосом 1, 9 и 3 при семейных формах дилатационной кардиомиопатии [2]. Большое значение имеет модификация экспрессии генов компонентов системы ренин-ангиотензин и b -адренергических рецепторов, а также генов белков, участвующих в регуляции функции и структуры миокарда.
Изменение функции сократительных кардиомиоцитов может быть связано как с непосредственным их повреждением, так и модуляцией ответа на различные эндогенные биологически активные вещества, в том числе нейромедиаторы, цитокины, аутокринные и паракринные факторы, гормоны. При СН изменяется экспрессия как генов сократительных белков, определяющих степень укорочения или удлинения мышечных волокон сердца, так и факторов, регулирующих обмен энергии, строение цитоскелета, сопряжение возбуждения и сокращения, b -адренергической рецепции [5].

Таблица 3. Нейрогуморальные изменения при СН [7]

Изменения, вызывающие повышение периферического сосудистого сопротивления
 Повышение симпатической активности
(адреналина, норадреналина)
Повышение уровня эндотелина
Повышение уровня вазопрессина
Повышение активности ренина и ангиотензина II
Повышение активности альдостерона
Повышение уровня ФНО
Уменьшение эндотелийзависимой вазодилатации
Уменьшение активности парасимпатической системы
Нарушение барорецепторной активности
Повышение уровня вазоконстрикторных простагландинов
Изменения, вызывающие снижение периферического
сосудистого сопротивления
 Повышение уровней предсердного и мозгового натрийуретических пептидов
Повышение уровня допамина
Повышение активности сосудорасширяющих простагландинов
(I2, E2)
Повышение уровня сосудорасширяющих пептидов
(брадикинина, калликреина)

Генетические аспекты патогенеза СН
 Дисфункция миокарда, приводящая к СН, зависит от двух групп независимо регулируемых биологических детерминант: неблагоприятных последствий адаптационных процессов и фиброза. Оба компонента обычно сочетаются в процессе развития СН, например ишемическая болезнь сердца (ИБС) с фиброзом миокарда при наличии в то же время ишемии и гипертрофии миокарда. Однако возможно участие лишь одного из них в прогрессировании болезни.
В зависимости от особенностей внутрисердечной гемодинамики и приспособительных механизмов причины СН можно разделить на три группы [7]:

  • перегрузка сердца давлением (при артериальной гипертонии, аортальном и митральном стенозе);
  • перегрузка сердца объемом (при недостаточности аортального и митрального клапанов);
  • непосредственное поражение миокарда (кардиомиопатии, миокардит, ИБС и др.).

Использованные источники: