Антагонисты рецепторов ангиотензина при сердечной недостаточности

Опубликовано автором

Антагонисты рецепторов ангиотензина в клинической практике

Во всех индустриально развитых странах основными причинами смерти населения являются хронические неинфекционные заболевания [1], среди которых лидирующее место занимают болезни системы кровообращения. Российская Федерация не является исключением, кроме того, именно в нашей стране сложилась крайне неблагоприятная ситуация в отношении сердечно-сосудистых заболеваний (CC3): по данным ВОЗ, Россия по смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) и инсультов занимает одно из первых мест, причем смертность за последнее десятилетие увеличилась более чем в 1,5 раза, в то время как в странах Европы, США, Японии наблюдается снижение изначально более низких показателей [2]. В настоящее время, по данным Всероссийского научного общества кардиологов, в России от ССЗ ежегодно умирает более 1 миллиона человек. Среди важных причин этого явления — высокая распространенность факторов сердечно-сосудистого риска, и в первую очередь артериальной гипертензии [3].

Рядом крупных эпидемиологических исследований доказано, что риск развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечной недостаточности прямо пропорционален уровню артериального давления (АД), причем взаимоотношение между уровнем АД и риском ССЗ и сердечно-сосудистой смертностью (ССС) является величиной постоянной и не зависит от других факторов риска. Риск развития артериальной гипертонии (АГ) у нормотоников 50 лет и старше превышает 90%, и ее распространенность в возрастной группе >60 лет достигает 50%. У людей 40-70 лет при увеличении систолического АД на 20 мм рт.ст. и диастолического АД на 10 мм рт.ст риск ССЗ и ССС возрастает вдвое [4]. Таким образом, очевидной представляется необходимость тщательного контроля АД. Общеизвестно, что у молодых людей АД необходимо снижать до 130/85 мм рт.ст., у пожилых — до 140/90 мм рт.ст. Для некоторых категорий пациентов существуют свои целевые уровни АД: для больных сахарным диабетом (СД) — 130/80 мм рт.ст., при заболеваниях почек с протеинурией — 125/75 мм рт.ст

Поскольку лечение АГ длительное, чаще всего пожизненное, важно применять гипотензивные средства, сочетающие высокую антигипертензивную эффективность, максимальную защиту органов-мишеней, низкую частоту побочных эффектов и удобство применения (то есть длительного действия). В настоящее время согласно рекомендациям экспертов препаратами выбора для лечения АГ являются тиазидные диуретики, ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы, антагонисты Са 2+ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, а также их комбинации.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) -новое поколение антигипертензивных лекарственных средств, созданных примерно через десять лет после иАПФ, стали применяться в клинической практике позднее других классов препаратов. АРА были рекомендованы ВОЗМОГ для длительного лечения АГ в1999 г. С этого времени частота использования данного класса препаратов в кардиологической практике (и в первую очередь — среди пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью) неуклонно росла.

Активное использование АРА в настоящем обусловлено рядом положительных эффектов, важнейшим из которых является их способность воздействия на патогенетические механизмы ССЗ. Действие АРА основано на торможении активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на уровне ангиотензиновых рецепторов 1-го типа (АТ1-рецепторы), через которые реализуются негативные эффекты ангиотензина II [5]:
— вазоконстрикция и повышение АД;
— повышение секреции альдостерона и стимуляция реабсорбции натрия в почечных канальцах и кишечнике, задержка жидкости в организме;
— стимуляция пролиферации и миграции клеток (в том числе гладкомышечных клеток в сосудах и сердце) и ремоделирование сосудистой стенки, гипертрофия миокарда;
— увеличение синтеза вазопрессина и адреналина, активация симпато-адреналовой системы;
— снижение эндотелиальной функции и усиление транспорта липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сосудистую стенку;
— повышение чувствительности барорецепторов, повышение гликогенолиза и глюконеогенеза;
— вазоконстрикция приносящих и в еще большей степени выносящих артериол почечных клубочков, снижение почечного кровотока и др.

Еще в конце 1980-х гг. было установлено, что лищь 15-25% ангиотензина II образуется под влиянием АПФ. Продукцию же основного количества этого вазоактивного гормона катализирует ряд других ферментов, которые активируются при использовании иАПФ, что объясняет невозможность полной блокады образования ангиотензина II, формирование альтернативных путей его образования, возникновение эффекта «ускользания» и недостаточной терапевтической эффективности при лечении данным классом препаратов. В то же время АРА ликвидируют неблагоприятные гемодинамические эффекты ангиотензина II вне зависимости от пути образования последнего и не подавляя активность ренина. Последнее свойство крайне важно, поскольку известно, что высвобождение ренина контролируется по принципу обратной отрицательной связи АТ1-рецепторами на клетках юкстагломерулярного аппарата: при стимуляции рецепторов ингибируется синтез ренина. А значит, использование АРА не только не препятствует ингибированию ренина, но способствует увеличению его концентрации и, следовательно, количества ангиотензина—II, который в условиях блокады АТ1-рецепторов начинает воздействовать на АТ2-рецепторы. При этом реализуются благоприятные эффекты: вазодилатация и стимуляция дифференцировки клеток, регенерации тканей, апоптоза, подавление клеточного роста (в том числе торможение гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов) через повышенный синтез оксида азота (NO) и систему брадикинина [6]. Стимуляция АТ2-рецепторов в почечных клубочках приводит к увеличению эффективного почечного плазмотока. Также доказаны важные эффекты АТ2-рецепторов при инфаркте миокарда и при нейрорегенерации [7]. Именно в сохранении функции АТ2-рецепторов заключается принципиальное отличие между АРА и иАПФ.

В настоящее время на разных этапах клинической оценки находятся несколько АРА. По химической структуре их можно отнести к 3 группам: бифенил-тетразолы (лозартан и его производные — ирбесартан, кандесартан); небифениловые нететразолоновые производные (эпросартан); небифениловые производные тетразола (телмисартан) и негетероциклические соединения (валсартан). В зависимости от характера взаимодействия с рецепторами выделяют конкурентные или преодолимые (surmountable) АРА, обратимо связывающиеся с рецепторами и вытесняющиеся из этой связи избытком ангиотензина II (лозартан, эпрозартан, тазосартан), и неконкурентные или непреодолимые (insurmountable) АРА, необратимо связывающиеся с рецепторами и не вытесняющиеся избытком ангиотензина II (валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан). Но в связи с появлением новых данных все АРА рассматриваются как конкурентные, различие же состоит в скорости диссоциации, поэтому выделяют препараты с быстро обратимой (rapidly reversible) блокадой — лозартан, эпросартан и тазосартан, и медленно обратимой (slowly reversible) блокадой -все остальные АРА. Также некоторые препараты данной группы обладают самостоятельной фармакологической активностью (валсартан, ирбесартан), другие становятся активными после метаболических превращений в печени (лозартан, тазосартан). АРА можно разделить на селективные и неселективные в зависимости от их действия на различные виды рецепторов ангиотензина. Первым неселективным АРА был пептидный аналог АТ II саралазин, синтезированный в 1982 году, и сарил. Однако в клинической практике используются только непептидные селективные АРА длительного действия [8].

Первым и наиболее известным непептидным АРА является лозартан (например, Вазотенз компании Актавис). Фармакологические характеристики АРА имеют значительные отличия, что влияет на продолжительность их действия, эффективность контроля АД и защитные свойства в отношении ССС. Лозартан (Вазотенз) обладает благоприятным профилем: он блокирует АТ1-рецепторы в 3-10 тыс. раз сильнее, чем АТ2-рецепторы, больше других препаратов этой группы блокирует рецепторы тромбоксана-А2 тромбоцитов и гладких мышц, обладает уникальной способностью увеличивать почечную экскрецию мочевой кислоты [9]. Биодоступность лозартана (Вазотенза) при приеме внутрь составляет всего 33%. В слизистой оболочке кишечника и печени он при участии изоферментов цитохрома Р-450 3А4 и 2С9 преобразуется в активный метаболит EXP-3174, который по своей фармакодинамической активности и продолжительности действия превосходит исходный препарат. Лозартан относится к препаратам с малым периодом полувыведения (1,3-2,5 часов), причем через почки выводится до 30-40% вещества E-3174. В связи с наличием печеночного метаболизма лозартан (для избегания снижения его эффективности и изменения фармакокинетики) следует с осторожностью применять с флуконазолом, флувастатином, эритромицином и при потреблении грейпфрутового сока. Однако для лозартана не характерны клинически значимые взаимодействия с кардиотропными лекарственными средствами (гидрохлортиазидом, варфарином и дигоксином).

Гипотензивный эффект лозартана и других представителей АРА изучены в ряде исследований. Так, установлено, что препараты данного класса уменьшают систолическое и диастолическое АД на 50-70% на протяжении 24 ч (на следующий день после приема препаратов степень снижения АД составляет 60-75% от максимального эффекта). Стойкий гипотензивный эффект развивается через 3-4 недели курсовой терапии. Причем данные препараты не изменяют нормальное АД (отсутствует гипотензивное действие брадикинина) [9]. Однако наряду с гипотензивным эффектом важным представляется способность АРА влиять на риск развития кардиоваскулярных осложнений в сравнении с другими классами антигипертензивных препаратов. Именно этому вопросу посвящены крупные рандомизированные международные исследования.

В исследовании LIFE среди 9193 пациентов с диастолическим АД 95-115 мм рт.ст. и/или систолическим АД 160-200 мм рт.ст. и наличием ЭКГ-критериев гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) изучался лозартан 50 мг против атенолола 50 мг. Пятилетнее наблюдение показало, что в группе лозартана по сравнению с группой атенолола наблюдалось 13%-е снижение основных сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) без различий в риске развития инфаркта миокарда (ИМ), но с 25%-ным различием в частоте инсультов. Причем в группе лозартана отмечалась более выраженная регрессия ГЛЖ по данным ЭКГ [10]. По данным исследования CATCH (Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy), АРА кандесартан не уступает эналаприлу по способности вызывать регресс гипертрофии миокарда [11].

В исследовании SCOPE среди больных пожилого возраста (70-89 лет) с АГ выявлена статистически значимая разница в частоте развития нефатальных инсультов между группами кандесартана и плацебо (на 27,8% реже в группе кандесартана, р=0,04) [12]. В исследовании MOSES [13] впервые проводилась сравнительная оценка гипотензивных препаратов во вторичной профилактике нарушений мозгового кровообращения, в котором АРА эпросартан сравнивался с антагонистом кальция нитрендипином. Наблюдение в течение 2,5 лет показало, что при одинаковом уровне АД лечение эпросартаном достоверно снизило (на 31%) риск развития кардиоваскулярных событий, частота же инсульта снижалась только с учетом повторно возникших инсультов у одного и того же больного.

АРА вошли в Европейские и отечественные рекомендации по лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН). Крупное исследование Val-HeFT [Cohn J.N., 2003] было посвящено изучению влиянию валсартана (против плацебо) на смертность и качество жизни у больных ХСН. По результатам, общая смертность была сходной в группе валсартана и плацебо, однако другая конечная точка продемонстрировала достоверное преимущество в группе валсартана (снижение на 13,2% риска смертности и заболеваемости). Частота госпитализаций по причине усиления симптомов ХСН снизилась в группе валсартана на 27,5%. Также выявлено благоприятное действие валсартана на ряд вторичных точек: достоверно улучшилось качество жизни, увеличилась фракция выброса и уменьшились размеры левого желудочка, уменьшилась выраженность симптомов ХСН, изменилось содержание нейрогормонов (снизилось содержание в плазме крови норадреналина, предсердного натрийуретического пептида и альдостерона) и др.

В исследовании ELITE изучалось влияние длительного приема лозартана (50 мг 1 раз в сутки) или каптоприла (50 мг 3 раза в сутки) на функцию почек у пожилых больных ХСН. Через 48 недель лечения существенных различий в частоте нарушения функционального состояния почек в обеих группах выявлено не было. Однако лечение лозартаном лучше переносилось и сопровождалось достоверно меньшей смертностью (4,8% против 8,7%). По результатам ELITE II по основным конечным точкам (общая смертность, внезапная смерть + успешные реанимации, общая смертность + госпитализация) достоверных различий между группами больных ХСН, леченных иАПФ и АРА, не было. Подтвердились лучшая безопасность и переносимость лозартана: отмена препарата у 9,4% больных по сравнению с 14,5% в группе принимавших каптоприл, р

Использованные источники:

Механизм действия блокаторов рецепторов ангиотензина 2

  • Общие сведения
  • Классификация препаратов
  • Как действуют блокаторы?
  • Показания к применению
  • Дополнительные эффекты
  • Побочные эффекты от приема блокаторов
  • Особенности применения
  • Особенности приема Лозартана
  • Противопоказания к приему Валсартана
  • Назначение Иберсартана
  • Эффективность Эпросартана
  • Особенности приема Телмисартана

Общие сведения

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (АРА) – новый класс препаратов, которые регулируют и нормализуют артериальное давление. Не уступают по эффективности препаратам с аналогичным спектром действия, но в отличие от них имеют один неоспоримый плюс – практически не имеют побочных эффектов.

Среди положительных свойств препаратов можно также отметить то, что они благотворно влияют на прогноз пациента страдающего гипертонией, способны защищать мозг, почки и сердце от поражений.

Наиболее распространенные группы лекарств:

  • сартаны;
  • антагонисты рецепторов ангиотензина;
  • блокаторы рецепторов ангиотензина.

Исследования этих препаратов, на данный момент, находятся пока ещё только в начальной стадии и будут продолжаться на протяжении ещё, как минимум, 4 лет. Существуют некоторые противопоказания к применению блокаторов рецепторов ангиотензина 2.

Применение препаратов недопустимо при беременности и во время кормления грудью, при гиперкалиемии, а также пациентам с тяжёлой формой почечной недостаточности и двухсторонним стенозом почечных артерий. Нельзя применять эти препараты детям.

Классификация препаратов

Блокаторы рецепторов ангиотензина по химическим составляющим можно разделить на 4 группы:

  • Телмисартан. Небифиниловое производное тетразола.
  • Эпросартан. Небифениловый нететразол.
  • Валсартан. Нециклическое соединение.
  • Лозартан, Кандесартан, Ирбесартан. Эта группа относится к бифениловым производным тетразола.

Существует множество торговых названий сартанов. Некоторые из них приведены в таблице:

Как действуют блокаторы?

Во время того, как артериальное давление начинает понижаться в почках, на фоне гипоксии (нехватке кислорода) вырабатывается ренин. Он оказывает влияние на неактивный ангиотензиноген, который трансформируется в ангиотензин 1. На него действует ангиотензинпревращающий фермент, который и переходит в форму ангиотензина 2.

Вступая в связь с рецепторами, ангиотензин 2 резко повышает артериальное давление. АРА действуют на эти рецепторы, из-за чего и снижается давление.

Блокаторы рецепторов ангиотензина не только борются с гипертензией, но и оказывают такое действие:

  • уменьшение гипертрофии левого желудочка;
  • уменьшение желудочковой аритмии;
  • уменьшение инсулинорезистенции;
  • улучшение диастолической функции;
  • снижение микроальбуминурии (выделение белка с мочой);
  • улучшение работы почек у пациентов с диабетической нефропатией;
  • улучшение кровообращения (при хронической сердечной недостаточности).

Сартаны могут быть использованы для профилактики структурных изменений в тканях почек и сердца, а также атеросклероза.

Кроме того, АРА в своём составе могут содержать активные метаболиты. В некоторых препаратах активные метаболиты действуют дольше самих лекарств.

Для повышения эффективности антагонисты рекомендуется принимать с тиазидными диуретиками. Мочегонные препараты не только усиливают действие АРА, но и пролонгируют их действие.

Показания к применению

Применение блокаторов рецепторов ангиотензина 2 рекомендовано пациентам со следующими патологиями:

  • Артериальная гипертензия. Гипертоническая болезнь – главное показание к применению сартанов. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов хорошо переносятся пациентами, этот эффект можно сравнить с плацебо. Практически не вызывают неконтролируемую гипотензию. Также эти препараты, в отличие от бета-блокаторов, не влияют на обменные процессы и на половую функцию, отсутствует аритмогенный эффект. В сравнение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, АРА практически не вызывают кашель и ангионевротический отёк, не повышают концентрацию калия в крови. Блокаторы рецепторов ангиотензина редко вызывают толерантность к препарату у пациентов. Максимальный и стойкий эффект от приёма препарата наблюдается через две–четыре недели.
  • Поражение почек (нефропатия). Эта патология является осложнением гипертонии и/или сахарного диабета. На улучшение прогноза влияет уменьшение выделенного белка в моче, что замедляет процесс развития почечной недостаточности. Согласно последним исследованиям АРА уменьшают протеинурию (выделение белка с мочой), защищая почки, но эти результаты ещё не до конца доказаны.
  • Сердечная недостаточность. Развитие этой патологии обусловлено активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. В самом начале заболевания это улучшает деятельность сердца, выполняя компенсаторную функцию. В ходе развития болезни происходит ремоделирование миокарда, что, в конечном счете, приводит к его дисфункции. Лечение при помощи блокаторов ангиотензиновых рецепторов при сердечной недостаточности обусловлено тем, что они способны избирательно подавлять активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Кроме того, среди показаний к применению блокаторов ангиотензиновых рецепторов являются такие заболевания:

  • инфаркт миокарда;
  • диабетическая нефропатия;
  • метаболический синдром;
  • фибрилляция предсердий;
  • непереносимость ингибиторов АПФ.

Дополнительные эффекты

Среди действий блокаторов рецепторов ангиотензина 2 отмечается также сниженный уровень холестерин липопротеидов низкой плотности и общего холестерина, улучшая показатели липидного обмена. Также эти препараты снижают показатели мочевой кислоты в крови.

Сартаны обладают следующими дополнительными клиническими эффектами:

  • аритмический эффект;
  • защита клеток нервной системы;
  • метаболические эффекты.

Побочные эффекты от приема блокаторов

Блокаторы рецепторов ангиотензина 2 отличаются хорошей переносимостью организмом больного. В принципе, эти препараты не имеют специфических побочных эффектов, в отличие от других групп препаратов аналогичного действия, но могут вызывать аллергические реакции, как и любой другой препарат.

Среди немногочисленных побочных эффектов можно отметить следующие:

  • головокружение;
  • головная боль;
  • бессонница;
  • боль в животе;
  • тошнота;
  • рвота;
  • запор.

В редких случаях пациент может наблюдать у себя такие расстройства:

  • болезненные ощущения в мышцах;
  • боли в суставах;
  • повышение температуры тела;
  • проявление симптомов ОРВИ (насморк, кашель, боль в горле).

Иногда отмечаются побочные эффекты со стороны мочеполовой и сердечно-сосудистой систем.

Особенности применения

Как правило, препараты, блокирующие ангиотензиновые рецепторы, выпускают форме таблеток, пить которые можно не зависимо от приёма пищи. Максимально устойчивая концентрация препарата достигается спустя две недели регулярного приёма. Срок выведения из организма – минимум 9 часов.

Сартаны рекомендованы пациентам, у которых есть противопоказания к применению ингибиторов АПФ. Дозу подбирает врач исходя из индивидуальных особенностей организма больного.

Блокаторы ангиотензина 2 могут отличаться между собой по спектру действия.

Особенности приема Лозартана

Курс лечения гипертензии составляет 3 недели и более, в зависимости от индивидуальных особенностей.

Кроме того, этот препарат снижает концентрацию мочевой кислоты в крови и выводит воды натрия из организма. Дозировка корректируется лечащим врачом исходя из следующих показателей:

  • Комбинированное лечение, включающее применение этого препарата с диуретиками, предполагает употребление не более 25 мг. в сутки.
  • При возникновении побочных эффектов, таких как головная боль, головокружение, снижение артериального давления дозировку препарата необходимо снизить.
  • У пациентов с печёночной и почечной недостаточностью препарат назначают с осторожностью и в малых дозах.

Противопоказания к приему Валсартана

Препарат воздействует только на рецепторы АТ-1, блокируя их. Эффект от однократного приёма достигается спустя 2 часа. Назначается только лечащим врачом, так как существует риск того, что препарат может навредить.

С осторожностью подходить к использованию препарата следует пациентам, у которых наблюдаются такие патологии:

  • Непроходимость жёлчных путей. Препарат выводится из организма с желчью, поэтому больным, у которых наблюдаются нарушения в работе этого органа, не рекомендуется применение валсартана.
  • Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с этим диагнозом необходим контроль уровня мочевины сыворотке крови, а также креатинина.
  • Дисбаланс водно-солевого обмена. В этом случае в обязательном порядке требуется коррекция этого нарушения.

Важно! При использовании Валсартана у пациента могут наблюдаться такие симптомы, как кашель, отёки, диарея, бессонница, снижение половой функции. Во время приёма препарата появляется риск развития различных вирусных инфекций.

С осторожностью следует принимать препарат во время выполнения работ, требующих максимальной концентрации внимания.

Назначение Иберсартана

Действие препарата направлено на:

  • уменьшение нагрузки на сердце;
  • устранение сосудосуживающего действия ангиотензина 2;
  • снижение концентрации альдостерона.

Эффект от приема этого препарата достигается по истечении 3 часов. После завершения курса приёма Иберсартана артериальное давление планомерно возвращается к своей исходной величине.

Иберсартан не предотвращает развитие атеросклероза, в отличие от большинства антагонистов рецепторов ангиотензина, так как не влияет на липидный обмен.

Важно! Препарат предполагает ежедневный приём в одно и то же время. При пропуске приёма удваивать дозу категорически не рекомендуется.

Побочные реакции при приёме Иберсартана:

Эффективность Эпросартана

При лечении гипертензии оказывает мягкий и стойкий эффект на протяжении суток. При прекращении приёма не наблюдается резких скачков давления. Эпросартан назначают даже при сахарном диабете, так как он не влияет на уровень сахара в крови. Препарат также можно принимать пациентам с почечной недостаточностью.

Эпросартан имеет следующие побочные эффекты:

  • кашель;
  • насморк;
  • головокружение;
  • головная боль;
  • диарея;
  • боль за грудиной;
  • одышка.

Побочные реакции, как правило, носят кратковременный характер и не требуют корректировки дозы или полной отмены препарата.

Препарат не назначают беременным, во время кормления грудью и детям. Не назначают Эпросартан пациентам со стенозом почечных артерий, а также при первичном гиперальдостеронизме.

Особенности приема Телмисартана

Наиболее сильный препарат среди сартанов. Вытесняет ангиотензин 2 из связи с рецепторами АТ-1. Может назначаться пациентам с нарушением в работе почек, при этом дозировка не меняется. Однако в некоторых случаях может вызывать гипотонию даже в малых дозах.

Телмисартан противопоказан пациентам с такими нарушениями:

  • первичный альдостеронизм;
  • тяжёлые нарушения функции печени и почек.

Не назначают препарат во время беременности и в период лактации, а также детям и подросткам.

Среди побочных эффектов применения Телмисартана можно отметить:

  • диспепсию;
  • диарею;
  • ангионевротический отёк;
  • боли в пояснице;
  • боли в мышцах;
  • развитие инфекционных заболеваний.

Телмисартан относится к группе препаратов, которые действуют по накоплению. Максимальный эффект от применения может быть достигнут спустя месяц регулярного приёма препарата. Поэтому важно не корректировать самостоятельно дозировку в первые недели приёма.

Несмотря на то, что препараты, блокирующие ангиотензиновые рецепторы имеют минимум противопоказаний и побочных эффектов принимать их следует с осторожностью ввиду того, что эти средства находятся ещё на стадии изучения. Корректную дозу для лечения повышенного артериального давления у больного может назначать исключительно лечащий врач, так как самолечение может привести к нежелательным последствиям.

Использованные источники:

Механизм действия и особенности применения антагонистов рецепторов ангиотензина 2

  • Как действуют эти препараты?
  • Основные виды и особенности препаратов
  • Дополнительное лечебное воздействие на организм
  • Нежелательные эффекты

Антагонисты рецепторов ангиотензина 2 — это группа фармакологических препаратов, которые были разработаны для борьбы с артериальной гипертензией.

Их применение позволяет значительно улучшать общее состояние пациентов, страдающих патологиями сердца и кровеносных сосудов, и достигать заметных клинических результатов.

Как действуют эти препараты?

В организме человека постоянно протекают различные биохимические реакции, ключевую роль в которых играют гормоны. Это химические соединения, при помощи которых головной мозга отдает необходимые указания внутренним органам.

В качестве реакции на действие некоторых факторов внешней среды или изменений, происходящих внутри тела, надпочечники выделяют большое количество адреналина. Этот гормон служит сигналом для почек, которые начинают активно вырабатывать другое химическое соединение — ангиотензин 1 (АТ1). Этот гормон, попадая в кровеносное русло, активизирует нужные рецепторы и запускает процесс своего превращения в ангиотензин 2 (АТ2). А уже ангиотензин 2 служит командой для сужения кровеносных сосудов, повышения артериального давления и выработки в надпочечниках альдостерона — конечного продукта реакции, который отвечает за поддержание высокого артериального давления, увеличение объема циркулирующей крови и образование отеков (то есть задержки жидкостей) в мягких тканях. Когда цепочка реакций завершилась, понизить артериальное давление становится значительно сложнее.

Антагонисты рецепторов ангиотензина 2 не позволяют завершиться указанному циклу химических превращений.

Нервные клетки, чувствительные к уровню АТ2, в большом количестве содержатся на внутренней стенке кровеносных сосудов, в ткани коры надпочечников и в репродуктивных органах. В меньшем количестве они присутствуют в сердечной мышце, почках и головном мозге. Активизация этих рецепторов происходит при попадании на них АТ2.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II подавляют процессы возбуждения, которыми сопровождается повышение уровня этого гормона. Сигнал, который должны передать данные нервные клетки клеткам, отвечающим за образование альдостерона, обрывается, и цепочка реакций остается незавершенной.

При этом препарат блокирует и те нервные клетки, которые отвечают за развитие реакции на повышение уровня АТ2, в частности, за сужение просвета кровеносных сосудов и подъем артериального давления. Проявляя себя как блокаторы ангиотензиновых рецепторов, эти препараты позволяют снизить уже повышенное артериальное давление.

Эффективность данной группы препаратов не оставляет сомнений в тех случаях, когда активация ангиотензина 2 происходит помимо почечно-надпочечниковой системы в тканях внутренних органов. Применяемые для борьбы с гипертонией ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в этом случае не позволяют достичь желаемого результата, поэтому на помощь приходят блокаторы рецепторов ангиотензина. Кроме того, блокаторы рецепторов АТ2 оказывают более мягкое, чем ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, действие на почечный кровоток.

Основные виды и особенности препаратов

В качестве блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) чаще всего используются производные тетразола — ароматического циклического органического химического соединения. Для получения разных видов лекарственных средств его связывают с разными веществами, например, дифенилом.

В результате этой реакции получаются такие известные представители антагонистов рецепторов ангиотензина II, как лозартан и кандесартан. Эти препараты начинают оказывать антигипертензивное действие спустя 6 часов после приема. Постепенно их гипотензивный эффект снижается.

Основная часть продуктов расщепления этих препаратов выводится из организма через желудочно-кишечный тракт и лишь треть — через органы мочевыделительной системы.

Лекарственные средства данной группы оказывают благотворное воздействие при развитии сердечной недостаточности неуточненного происхождения и при высоком риске развития почечной недостаточности, в том числе у больных, страдающих сахарным диабетом.

Связывая тетразол с другими органическими соединениями, получают телмисартан. Этот препарат обладает высокой по сравнению с препаратами первой группы биодоступностью, легко связывается с белками крови, поэтому позволяет понизить артериальное давление в короткие сроки — примерно через 3 часа после применения. При этом эффект продолжается в течение суток, а через несколько недель после начала регулярного приема препарата наблюдается стойкая стабилизация артериального давления.

Наиболее яркими представителями других групп являются эпросартан и валсартан.

Эпросартан плохо распределяется по организму при пероральном применении, поэтому должен приниматься на голодный желудок. При этом его гипотензивный эффект продолжается в течение суток (даже при однократном применении).

После 2-3 недель систематического употребления артериальное давление полностью стабилизируется. Недостатком этого препарата служит то, что при чрезвычайно высоком уровне ангиотензина 2 в крови его эффективность значительно снижается, в тяжелых случаях антигипертензивное действие не оказывается.

Валсартан используется для лечения не только гипертензивного синдрома, но и таких заболеваний, как застойная сердечная недостаточность и острый инфаркт миокарда (в том числе осложненный левожелудочковой недостаточностью).

Снижение давления после приема этого препарата происходит через 2 часа, эффект сохраняется в течение суток, а после двух недель непрерывного приема лекарства в организме пациента накапливается количество действующего вещества, достаточное для полной стабилизации артериального давления.

Дополнительное лечебное воздействие на организм

Постоянная терапия антагонистами ангиотензиновых рецепторов позволяет достичь заметного улучшения общего состояния больного и, в частности, его кровеносной системы.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II защищают от разрушения внутреннюю оболочку кровеносных сосудов (эндотелий) и клетки сердечной мышцы, на состоянии которых негативно сказываются частые колебания уровня артериального давления. Препятствуя действию ангиотензина 2, эти препараты помогают кровеносным сосудам сохранить естественный, оптимальный диаметр их просвета, тем самым предупреждая избыточную нагрузку на гладкую мускулатуру. Наблюдается постепенное обратное развитие компенсаторного увеличения мышцы левого желудочка, а при его отсутствии создаются условия, препятствующие этому увеличению.

При регулярном приеме замедляется (вплоть до полного приостановления) развитие функциональной недостаточности сердечной мышцы. В тканях не происходит накопления излишней жидкости. Поддерживается оптимальный электролитный баланс.

Клетки тканей защищаются от разрушительного действия альдостерона, который влияет на их генетический аппарат. Это свойство блокаторов рецепторов ангиотензина 2 имеет особое значение для сохранения ткани почек и предупреждения развития почечной недостаточности. В почках нормализуется циркуляция крови, сокращаются (или предупреждаются) потери белка с мочой.

Клинические исследования показывают, что на фоне регулярного приема БРА у пациентов значительно повышалась устойчивость к физическим нагрузкам, возрастал уровень общей двигательной активности.

Нежелательные эффекты

Как и другие фармацевтические средства, БРА могут оказывать на организм больного и нежелательное воздействие.

К наиболее частым побочным эффектам относятся:

  • головная боль, головокружение, бессонница;
  • диспептические явления;
  • кашель и одышка;
  • нарушения состава периферической крови;
  • мышечные боли;
  • аллергические реакции.

При первичном применении препарата необходим контроль за состоянием больного.

Использованные источники:

Роль блокаторов ангиотензиновых рецепторов (антагонистов к рецепторам ангиотензина II) в терапии ХСН

Более перспективным направлением для полной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является применение антагонистов рецепторов ангиотензина II. Антагонисты рецепторов ангиотензина II эффективно блокируют AT1-рецепторы, не оказывая прямого действия на метаболизм брадикинина и не действуя на АТ2- рецепторы. Более того, блокада ангиотензин II – индуцированной и AT1-рецепторопосредуемой обратной связи ингибирования высвобождения ренина из почек ведет к повышенной активности ренина плазмы и, следовательно, увеличению уровня ангиотензина II в плазме. Поэтому, антагонисты ангиотензиновых рецепторов имеют преимущество перед ингибиторами АПФ в том, что они селективно ингибируют AT1-рецепторы, позволяя ангиотензину II связываться с АТ2-рецепторами, что потенциально повышает противоположные эффекты рецепторов на эндотелиальную пролиферацию, вазоконстрикцию и повреждение ткани.

Исследования образования ангиотензина II в сердце указывают на важность потенциальной способности антагонистов рецепторов ангиотензина II вызывать положительные противоположные эффекты через АТ2-рецепторы к ангиотензину II. У нелеченных свиней уровень тканевого ангиотензина II в различных частях сердца в пять раз превышал концентрацию в плазме, в то время как уровень тканевого ангиотензина I составлял 75 % его содержания в плазме. После назначения каптоприла (25 мг два раза в сутки) плазменные уровни ангиотензина II снижались, но его содержание в ткани оставалось неизменным.

Уровни ангиотензина I и ренина возрастали как в плазме, так и в ткани, тогда как содержание ангиотензиногена в ткани уменьшалось, а плазменный уровень не изменялся. Эти наблюдения показывают, что сердечный ангиотензин II продуцируется на тканевом уровне путем конверсии in situ в большей степени, чем из плазменного ангиотензина I. Кроме того, сердце при сердечной недостаточности может поддерживать образование ангиотензина II, несмотря на сниженный уровень циркулирующего ангиотензина II. В контексте предшествующих данных о повышенной экспрессии или доминировании АТ2 — рецепторов при ХСН и в постинфарктном периоде, эти наблюдения показывают роль APAII при патологических состояниях.

Краткосрочные исследования, проведенные у пациентов с ХСН, показывают, что антагонисты специфических рецепторов AT1 к ангиотензину II хорошо переносятся и имеют позитивные гемодинамические эффекты. Изучение клинической эффективности при ХСН предполагает, что антагонисты к рецепторам ангиотензина II по меньшей мере также эффективны как ИАПФ, но в тоже время профиль их побочных эффектов более благоприятный.

В то же время к положительным сторонам действия ингибиторов АПФ относились их свойства, связанные не с блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а с уменьшением разрушения брадикинина. Несмотря на то, что брадикининовый механизм действия играет важную роль в эффективности ингибиторов АПФ, именно с этими эффектами связывают и возникновение такого побочного действия, как сухой кашель, наблюдающийся у 3-5 % больных, находящихся на лечении ИАПФ. Еще недавно считалось, что антагонисты ангиотензиновых рецепторов, не обладающие брадикининовым механизмом действия, должны уступать ИАПФ по эффективности. В случаях плохой переносимости ингибиторов АПФ вопрос решался в пользу назначения АРАП, однако у большинства больных предпочтение по-прежнему отдавалось и отдается ИАПФ. Исследования последних лет позволяют предположить, что АРАП, через воздействие на рецепторы к ангиотензину 2-го типа (АТ2) могут оказывать опосредованное стимулирующее влияние на брадикининовые рецепторы B2. Это может способствовать замедлению процессов ремоделирования без риска возникновения побочных эффектов, свойственных ингибиторам АПФ, в том числе кашля.

При назначении антагониста рецепторов ангиотензина II лозартана больным с ХСН в течение 12 недель наблюдалось улучшение симптомов и гемодинамических показателей, и снижение числа случаев ухудшения ХСН по сравнению с плацебо.

При сравнении ингибиторов АПФ и АРАП в двух краткосрочных исследованиях не отмечалось достоверных отличий между лозартаном и эналаприлом на толерантность к физической нагрузке.

В исследовании ELITE 722 больных с ХСН в возрасте 65 лет и старше были рандомизированы в группы получавших каптоприл в дозе 50 мг три раза в сутки или лозартан — 50 мг один раз в сутки. Терапия продолжалось 48 недель. Первичной конечной точкой являлось повышение креатинина сыворотки до 26,5 мкмоль/л или более, а вторичной — смерть или госпитализация в связи с ХСН.

Изменения в сывороточном креатинине оказались подобными в каждой группе, но лозартан снижал смертность на 46 % по сравнению с каптоприлом (р

Полезно знать

© VetConsult+, 2016. Все права защищены. Использование любых материалов, размещённых на сайте, разрешается при условии ссылки на ресурс. При копировании либо частичном использовании материалов со страниц сайта обязательно размещать прямую открытую для поисковых систем гиперссылку, расположенную в подзаголовке или в первом абзаце статьи.

Использованные источники:

Антагонисты рецепторов ангиотензина в клинической практике

Во всех индустриально развитых странах основными причинами смерти населения являются хронические неинфекционные заболевания [1], среди которых лидирующее место занимают болезни системы кровообращения. Российская Федерация не является исключением, кроме того, именно в нашей стране сложилась крайне неблагоприятная ситуация в отношении сердечно-сосудистых заболеваний (CC3): по данным ВОЗ, Россия по смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) и инсультов занимает одно из первых мест, причем смертность за последнее десятилетие увеличилась более чем в 1,5 раза, в то время как в странах Европы, США, Японии наблюдается снижение изначально более низких показателей [2]. В настоящее время, по данным Всероссийского научного общества кардиологов, в России от ССЗ ежегодно умирает более 1 миллиона человек. Среди важных причин этого явления — высокая распространенность факторов сердечно-сосудистого риска, и в первую очередь артериальной гипертензии [3].

Рядом крупных эпидемиологических исследований доказано, что риск развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечной недостаточности прямо пропорционален уровню артериального давления (АД), причем взаимоотношение между уровнем АД и риском ССЗ и сердечно-сосудистой смертностью (ССС) является величиной постоянной и не зависит от других факторов риска. Риск развития артериальной гипертонии (АГ) у нормотоников 50 лет и старше превышает 90%, и ее распространенность в возрастной группе >60 лет достигает 50%. У людей 40-70 лет при увеличении систолического АД на 20 мм рт.ст. и диастолического АД на 10 мм рт.ст риск ССЗ и ССС возрастает вдвое [4]. Таким образом, очевидной представляется необходимость тщательного контроля АД. Общеизвестно, что у молодых людей АД необходимо снижать до 130/85 мм рт.ст., у пожилых — до 140/90 мм рт.ст. Для некоторых категорий пациентов существуют свои целевые уровни АД: для больных сахарным диабетом (СД) — 130/80 мм рт.ст., при заболеваниях почек с протеинурией — 125/75 мм рт.ст

Поскольку лечение АГ длительное, чаще всего пожизненное, важно применять гипотензивные средства, сочетающие высокую антигипертензивную эффективность, максимальную защиту органов-мишеней, низкую частоту побочных эффектов и удобство применения (то есть длительного действия). В настоящее время согласно рекомендациям экспертов препаратами выбора для лечения АГ являются тиазидные диуретики, ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы, антагонисты Са 2+ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, а также их комбинации.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) -новое поколение антигипертензивных лекарственных средств, созданных примерно через десять лет после иАПФ, стали применяться в клинической практике позднее других классов препаратов. АРА были рекомендованы ВОЗМОГ для длительного лечения АГ в1999 г. С этого времени частота использования данного класса препаратов в кардиологической практике (и в первую очередь — среди пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью) неуклонно росла.

Активное использование АРА в настоящем обусловлено рядом положительных эффектов, важнейшим из которых является их способность воздействия на патогенетические механизмы ССЗ. Действие АРА основано на торможении активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на уровне ангиотензиновых рецепторов 1-го типа (АТ1-рецепторы), через которые реализуются негативные эффекты ангиотензина II [5]:
— вазоконстрикция и повышение АД;
— повышение секреции альдостерона и стимуляция реабсорбции натрия в почечных канальцах и кишечнике, задержка жидкости в организме;
— стимуляция пролиферации и миграции клеток (в том числе гладкомышечных клеток в сосудах и сердце) и ремоделирование сосудистой стенки, гипертрофия миокарда;
— увеличение синтеза вазопрессина и адреналина, активация симпато-адреналовой системы;
— снижение эндотелиальной функции и усиление транспорта липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сосудистую стенку;
— повышение чувствительности барорецепторов, повышение гликогенолиза и глюконеогенеза;
— вазоконстрикция приносящих и в еще большей степени выносящих артериол почечных клубочков, снижение почечного кровотока и др.

Еще в конце 1980-х гг. было установлено, что лищь 15-25% ангиотензина II образуется под влиянием АПФ. Продукцию же основного количества этого вазоактивного гормона катализирует ряд других ферментов, которые активируются при использовании иАПФ, что объясняет невозможность полной блокады образования ангиотензина II, формирование альтернативных путей его образования, возникновение эффекта «ускользания» и недостаточной терапевтической эффективности при лечении данным классом препаратов. В то же время АРА ликвидируют неблагоприятные гемодинамические эффекты ангиотензина II вне зависимости от пути образования последнего и не подавляя активность ренина. Последнее свойство крайне важно, поскольку известно, что высвобождение ренина контролируется по принципу обратной отрицательной связи АТ1-рецепторами на клетках юкстагломерулярного аппарата: при стимуляции рецепторов ингибируется синтез ренина. А значит, использование АРА не только не препятствует ингибированию ренина, но способствует увеличению его концентрации и, следовательно, количества ангиотензина—II, который в условиях блокады АТ1-рецепторов начинает воздействовать на АТ2-рецепторы. При этом реализуются благоприятные эффекты: вазодилатация и стимуляция дифференцировки клеток, регенерации тканей, апоптоза, подавление клеточного роста (в том числе торможение гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов) через повышенный синтез оксида азота (NO) и систему брадикинина [6]. Стимуляция АТ2-рецепторов в почечных клубочках приводит к увеличению эффективного почечного плазмотока. Также доказаны важные эффекты АТ2-рецепторов при инфаркте миокарда и при нейрорегенерации [7]. Именно в сохранении функции АТ2-рецепторов заключается принципиальное отличие между АРА и иАПФ.

В настоящее время на разных этапах клинической оценки находятся несколько АРА. По химической структуре их можно отнести к 3 группам: бифенил-тетразолы (лозартан и его производные — ирбесартан, кандесартан); небифениловые нететразолоновые производные (эпросартан); небифениловые производные тетразола (телмисартан) и негетероциклические соединения (валсартан). В зависимости от характера взаимодействия с рецепторами выделяют конкурентные или преодолимые (surmountable) АРА, обратимо связывающиеся с рецепторами и вытесняющиеся из этой связи избытком ангиотензина II (лозартан, эпрозартан, тазосартан), и неконкурентные или непреодолимые (insurmountable) АРА, необратимо связывающиеся с рецепторами и не вытесняющиеся избытком ангиотензина II (валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан). Но в связи с появлением новых данных все АРА рассматриваются как конкурентные, различие же состоит в скорости диссоциации, поэтому выделяют препараты с быстро обратимой (rapidly reversible) блокадой — лозартан, эпросартан и тазосартан, и медленно обратимой (slowly reversible) блокадой -все остальные АРА. Также некоторые препараты данной группы обладают самостоятельной фармакологической активностью (валсартан, ирбесартан), другие становятся активными после метаболических превращений в печени (лозартан, тазосартан). АРА можно разделить на селективные и неселективные в зависимости от их действия на различные виды рецепторов ангиотензина. Первым неселективным АРА был пептидный аналог АТ II саралазин, синтезированный в 1982 году, и сарил. Однако в клинической практике используются только непептидные селективные АРА длительного действия [8].

Первым и наиболее известным непептидным АРА является лозартан (например, Вазотенз компании Актавис). Фармакологические характеристики АРА имеют значительные отличия, что влияет на продолжительность их действия, эффективность контроля АД и защитные свойства в отношении ССС. Лозартан (Вазотенз) обладает благоприятным профилем: он блокирует АТ1-рецепторы в 3-10 тыс. раз сильнее, чем АТ2-рецепторы, больше других препаратов этой группы блокирует рецепторы тромбоксана-А2 тромбоцитов и гладких мышц, обладает уникальной способностью увеличивать почечную экскрецию мочевой кислоты [9]. Биодоступность лозартана (Вазотенза) при приеме внутрь составляет всего 33%. В слизистой оболочке кишечника и печени он при участии изоферментов цитохрома Р-450 3А4 и 2С9 преобразуется в активный метаболит EXP-3174, который по своей фармакодинамической активности и продолжительности действия превосходит исходный препарат. Лозартан относится к препаратам с малым периодом полувыведения (1,3-2,5 часов), причем через почки выводится до 30-40% вещества E-3174. В связи с наличием печеночного метаболизма лозартан (для избегания снижения его эффективности и изменения фармакокинетики) следует с осторожностью применять с флуконазолом, флувастатином, эритромицином и при потреблении грейпфрутового сока. Однако для лозартана не характерны клинически значимые взаимодействия с кардиотропными лекарственными средствами (гидрохлортиазидом, варфарином и дигоксином).

Гипотензивный эффект лозартана и других представителей АРА изучены в ряде исследований. Так, установлено, что препараты данного класса уменьшают систолическое и диастолическое АД на 50-70% на протяжении 24 ч (на следующий день после приема препаратов степень снижения АД составляет 60-75% от максимального эффекта). Стойкий гипотензивный эффект развивается через 3-4 недели курсовой терапии. Причем данные препараты не изменяют нормальное АД (отсутствует гипотензивное действие брадикинина) [9]. Однако наряду с гипотензивным эффектом важным представляется способность АРА влиять на риск развития кардиоваскулярных осложнений в сравнении с другими классами антигипертензивных препаратов. Именно этому вопросу посвящены крупные рандомизированные международные исследования.

В исследовании LIFE среди 9193 пациентов с диастолическим АД 95-115 мм рт.ст. и/или систолическим АД 160-200 мм рт.ст. и наличием ЭКГ-критериев гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) изучался лозартан 50 мг против атенолола 50 мг. Пятилетнее наблюдение показало, что в группе лозартана по сравнению с группой атенолола наблюдалось 13%-е снижение основных сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) без различий в риске развития инфаркта миокарда (ИМ), но с 25%-ным различием в частоте инсультов. Причем в группе лозартана отмечалась более выраженная регрессия ГЛЖ по данным ЭКГ [10]. По данным исследования CATCH (Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy), АРА кандесартан не уступает эналаприлу по способности вызывать регресс гипертрофии миокарда [11].

В исследовании SCOPE среди больных пожилого возраста (70-89 лет) с АГ выявлена статистически значимая разница в частоте развития нефатальных инсультов между группами кандесартана и плацебо (на 27,8% реже в группе кандесартана, р=0,04) [12]. В исследовании MOSES [13] впервые проводилась сравнительная оценка гипотензивных препаратов во вторичной профилактике нарушений мозгового кровообращения, в котором АРА эпросартан сравнивался с антагонистом кальция нитрендипином. Наблюдение в течение 2,5 лет показало, что при одинаковом уровне АД лечение эпросартаном достоверно снизило (на 31%) риск развития кардиоваскулярных событий, частота же инсульта снижалась только с учетом повторно возникших инсультов у одного и того же больного.

АРА вошли в Европейские и отечественные рекомендации по лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН). Крупное исследование Val-HeFT [Cohn J.N., 2003] было посвящено изучению влиянию валсартана (против плацебо) на смертность и качество жизни у больных ХСН. По результатам, общая смертность была сходной в группе валсартана и плацебо, однако другая конечная точка продемонстрировала достоверное преимущество в группе валсартана (снижение на 13,2% риска смертности и заболеваемости). Частота госпитализаций по причине усиления симптомов ХСН снизилась в группе валсартана на 27,5%. Также выявлено благоприятное действие валсартана на ряд вторичных точек: достоверно улучшилось качество жизни, увеличилась фракция выброса и уменьшились размеры левого желудочка, уменьшилась выраженность симптомов ХСН, изменилось содержание нейрогормонов (снизилось содержание в плазме крови норадреналина, предсердного натрийуретического пептида и альдостерона) и др.

В исследовании ELITE изучалось влияние длительного приема лозартана (50 мг 1 раз в сутки) или каптоприла (50 мг 3 раза в сутки) на функцию почек у пожилых больных ХСН. Через 48 недель лечения существенных различий в частоте нарушения функционального состояния почек в обеих группах выявлено не было. Однако лечение лозартаном лучше переносилось и сопровождалось достоверно меньшей смертностью (4,8% против 8,7%). По результатам ELITE II по основным конечным точкам (общая смертность, внезапная смерть + успешные реанимации, общая смертность + госпитализация) достоверных различий между группами больных ХСН, леченных иАПФ и АРА, не было. Подтвердились лучшая безопасность и переносимость лозартана: отмена препарата у 9,4% больных по сравнению с 14,5% в группе принимавших каптоприл, р

Использованные источники: